【摘要】：背景和目的 腸道是人體最大的細菌和病毒庫,腸粘膜屏障是機體最重要的防御機制。完整的腸粘膜屏障可以將機體與腸腔內(nèi)容物隔開,在吸收營養(yǎng)物質(zhì)的同時,阻止腸腔內(nèi)細菌及微生物移位。腸粘膜屏障包括機械屏障、免疫屏障、生物屏障以及化學(xué)屏障,維持腸粘膜上皮通透性。上皮細胞間緊密連接(tight junction,TJ)位于上皮細胞周圍頂端,由跨膜蛋白occludin、Claudins、JAM(連接粘附分子),以及胞漿蛋白ZO-1、ZO-2、ZO-3、cingulin等組成,是上皮機械屏障最重要的組成部分。緊密連接對維持腸上皮細胞旁通透性起著至關(guān)重要的作用,它能夠選擇性地允許離子及小分子物質(zhì)通過,阻止腸腔內(nèi)病原微生物及抗原大分子等通過腸粘膜屏障及進入胞內(nèi)。緊密連接結(jié)構(gòu)和功能的破壞可引起腸上皮通透性升高,導(dǎo)致腸腔內(nèi)細菌及內(nèi)毒素等通過腸上皮進入機體造成局部或全身炎癥反應(yīng),嚴(yán)重時可導(dǎo)致多器官功能障礙(Multiple Organ Dysfunction Syndrome, MODS),甚至引起死亡。目前研究發(fā)現(xiàn)腸粘膜上皮屏障功能受多種細胞因子及細菌內(nèi)毒素的調(diào)控,并且與多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān),如炎癥性腸病、急性重癥胰腺炎、中暑、膿毒血癥等。 脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)是革蘭氏陰性細菌細胞壁主要成分,即細菌內(nèi)毒素,是細菌主要致病因素。正常情況下,腸腔內(nèi)細菌及內(nèi)毒素不能通過腸粘膜屏障進入機體,當(dāng)腸粘膜屏障損傷時,腸道內(nèi)致病菌及其毒素可進入機體,造成內(nèi)毒素血癥,從而激活機體免役反應(yīng),促進炎癥因子的釋放,導(dǎo)致局部或系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)；而炎癥反應(yīng)的發(fā)生又可進一步損害腸道粘膜屏障功能。另外,內(nèi)毒素直接接觸腸粘膜上皮細胞時,可通過阻斷緊密連接蛋白的磷酸化和去磷酸化過程,直接或間接造成緊密連接的破壞,導(dǎo)致腸粘膜屏障功能損傷和腸粘膜上皮的通透性增加。多個體內(nèi)和體外實驗證實,LPS可破壞腸上皮屏障功能、下調(diào)上皮細胞緊密連接蛋白的表達等。 絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase, MAPK)信號通路主要包括p38、ERK、JNK三條,調(diào)節(jié)著細胞的生長、分化、增殖、凋亡以及炎癥反應(yīng)等多種重要的病理生理過程。近年來有研究發(fā)現(xiàn)p38-MAPK通路在調(diào)控腸粘膜屏障功能上有一定作用,參與了多種病理生理狀態(tài)下腸粘膜屏障功能的破壞。而研究表明ERK-MAPK通路與上皮細胞緊密連接以及上皮細胞通透性之間存在相關(guān)性,但這種相關(guān)性尚存在爭議。一部分研究表明激活ERK/MAPK通路可以保護腸上皮細胞完整性以及屏障功能,另外有研究表明ERK/MAPK通路的激活在某些病理情況下參與了腸粘膜屏障功能障礙的發(fā)生及發(fā)展。而ERK/MAPK在LPS誘導(dǎo)的腸粘膜屏障功能障礙中所起作用的研究較少。 重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)的嚴(yán)重并發(fā)癥包括全身感染、胰腺及胰周膿腫,其致死原因主要為腸上皮通透性增加后腸道細菌移位所引起的全身細菌感染以及胰腺感染,病死率較高。國內(nèi)有學(xué)者通過對急性胰腺炎模型犬進行組織和血液培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)實驗組培養(yǎng)出細菌主要為大腸桿菌和其他革蘭氏陰性桿菌,提示發(fā)生腸內(nèi)細菌移位。Ammori等發(fā)現(xiàn),SAP患者腸道通透性在發(fā)病后72h明顯增加,而輕型急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)則無明顯變化。另外有研究卻認為在胰腺炎發(fā)作后的6h腸道通透性便開始增加,18h后開始出現(xiàn)內(nèi)毒素和細菌移位。SAP時腸粘膜屏障功能障礙的機制尚不甚清晰,但現(xiàn)在普遍認為SAP時腸道通透性增加與細胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放、腸道缺血再灌注損傷以及細胞凋亡等因素有關(guān)。在其他腸道疾病如IBD中,已有研究表明腸道上皮細胞通透性增加與細胞緊密連接蛋白表達缺失或構(gòu)型改變有關(guān),而在胰腺炎中尚未見此類研究報道。 生長抑素(somatostatin, SST)是一種神經(jīng)內(nèi)分泌多肽,目前廣泛應(yīng)用于急性胰腺炎、胰腺手術(shù)后預(yù)防胰瘺以及上消化道大出血的治療,最早于1973年由B razeatu等從下丘腦分離出來,并作為生長激素的抑制物而被認識,隨后越來越多研究發(fā)現(xiàn)其在人體內(nèi)廣泛分布。生長抑素除了能抑制胰液、胰酶和腸液分泌、松弛Oddi括約肌等,目前越來越多的研究表明生長抑素能抑制腫瘤細胞增殖、抑制炎性滲出和白細胞趨化、抑制炎癥介質(zhì)及細胞因子的產(chǎn)生和釋放。而腸上皮是生長抑素重要的靶器官,腸上皮細胞表達多種生長抑素受體(somatostatin receptor, SSTR),生長抑素通過與腸上皮生長抑素受體結(jié)合,發(fā)揮其生物學(xué)作用。另外生長抑素還可以通過抑制TLR4-NF-KB減輕腸道缺血再灌注損傷。而近來有研究表明生長抑素對細胞間緊密連接有一定作用。Matthias等發(fā)現(xiàn)生長抑素可通過直接作用于緊密連接蛋白,調(diào)控角化細胞通透性；另一篇關(guān)于多發(fā)性硬化的研究指出,在多發(fā)性硬化患者腦脊液中生長抑素濃度較正常人較低,而給予生長抑素后可修復(fù)緊密連接蛋白ZO-1的表達,降低血腦屏障通透性,保護血腦屏障功能。另外生長抑素還可抑制腸上皮細胞凋亡,保護腸粘膜機械屏障。但目前尚無生長抑素對腸上皮細胞屏障功能及緊密連接作用的研究。 本研究有以下目的： 1.以Caco-2細胞為腸上皮屏障功能研究的體外模型,研究LPS對腸上皮緊密連接蛋白的影響；以IEC-6細胞為正常細胞模型,研究LPS對其增殖的影響； 2.研究SST對LPS誘導(dǎo)后腸上皮細胞屏障功能的保護作用及可能機制；詳細闡明SST對Caco2細胞屏障功能的影響,并進一步研究其對緊密連接蛋白表達及其分布變化的影響；初步探討ERK-MAPK通路以及其特異性抑制劑在其中的作用；研究SST對IEC-6細胞增殖的影響； 3.構(gòu)建重癥急性胰腺炎大鼠模型,觀察SAP大鼠血清炎癥因子的水平以及腸上皮緊密連接的破壞情況；觀察和檢測思他寧治療后大鼠腸粘膜上皮形態(tài)、緊密連接結(jié)構(gòu)和功能的變化,測定血液中腸黏膜通透性指標(biāo),證實SST對SAP大鼠的腸粘膜上皮緊密連接具有保護作用。 材料與方法 1.主要材料 人結(jié)腸癌細胞Caco-2細胞和大鼠隱窩上皮細胞IEC-6(ATCC, Manassas,VA),生長抑素(Sigma,美國),思他寧(Stilamin, Merck Serono,德國),兔抗occludin抗體(abcam)、兔抗ZO-1抗體(Santa cruz)。Transwell小室及細胞培養(yǎng)板(Corning公司)。CCK-8試劑盒(日本同仁)、D-乳酸試劑盒(Biovision), TNF-α和IL-1β檢測試劑盒(RD公司,美國)。Wistar大鼠(南方醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心)。 2.方法 2.1LPS對上皮細胞增殖作用的影響和對Caco2細胞緊密連接蛋白表達的影響 使用CCK-8試劑盒檢測不同濃度的LPS對腸上皮細胞Caco2口IEC-6細胞增殖的影響。分別加入0.1、1、10、50、100μg/ml的LPS,經(jīng)培養(yǎng)24h后加入CCK8檢測試劑,于細胞培養(yǎng)箱中再培養(yǎng)2h,在酶標(biāo)儀上450nm (A450)處測定吸光度。采用人腸上皮細胞株Caco-2細胞建立腸屏障模型,經(jīng)0.1-100μg/ml的不同濃度LPS處理24h后采用Western Blot技術(shù)檢測緊密連接蛋白occludin和ZO-1的表達,觀察不同濃度的LPS對緊密連接蛋白表達的影響。 2.2生長抑素可抑制LPS的抗細胞增殖作用,并通過抑制ERK-MAPK通路的激活保護LPS誘導(dǎo)的Caco2細胞屏障功能 大鼠隱窩上皮細胞株IEC-6細胞分別用1、10、100、1000nM的SST預(yù)處理,加或者不加LPS(100μg/ml),培養(yǎng)24h后加入CCK8檢測試劑,于細胞培養(yǎng)箱中再培養(yǎng)2h,在酶標(biāo)儀上450nm(A450)處測定吸光度。人腸上皮細胞株Caco-2細胞加入SST(lnM)或U0126(10μM)預(yù)孵育1h,再加入LPS(100μg/ml)培養(yǎng)24h。電阻儀測定單層跨膜電阻抗(TER)值,酶標(biāo)儀測定單層細胞對FITC-dextran的通透性,采用Western Blot檢測緊密連接蛋白(occludin和ZO-1)的表達水平。在SST和LPS作用時采用免疫熒光技術(shù)檢測緊密連接蛋白occludin和ZO-1的表達和分布,并用Western Blot檢測p-ERK和ERK蛋白的表達 2.3生長抑素對重癥急性胰腺炎大鼠腸上皮緊密連接的作用 雄性Wistar大鼠72只,隨機分為3組：假手術(shù)組(常規(guī)開腹僅翻轉(zhuǎn)胰腺,不造模)、重癥急性胰腺炎組(SAP組,5%牛黃膽酸鈉0.1ml/100g逆行膽胰管注入)、生長抑素治療組(在SAP造模后即給予思他寧治療,以5μg/kg/h的劑量緩慢靜脈注入生長抑素,每24h注射一次),每組分為3個時間點：6h、24h、48h,每個時間點每組8只大鼠。然后分別取大鼠血液、胰腺、腸道標(biāo)本。測定血漿內(nèi)D-乳酸含量、血炎癥因子TNF-α和IL-1β水平,HE染色檢測胰腺病理和回腸末端病理改變,用Western Blot和免疫熒光技術(shù)檢測回腸末端緊密連接蛋白occludin和ZO-1的表達和分布,采用免疫組織化學(xué)法檢測回腸末端腸粘膜上皮NF-κB的表達。 2.4統(tǒng)計學(xué)分析 所有計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,數(shù)據(jù)分析采用SPSS13.0分析軟件進行。多組間比較采用單因素方差分析(ANOVA)。計數(shù)資料采用卡方檢驗。p0.05設(shè)定為差異具有顯著性。 結(jié)果 1.LPS抑制IEC-6細胞增殖、下調(diào)Caco2細胞緊密連接蛋白occludin和ZO-1的表達。 當(dāng)使用0.1-100μg/ml的LPS刺激IEC-6細胞后,我們發(fā)現(xiàn)高濃度的LPS可抑制IEC-6細胞增殖,且呈濃度依賴性,隨著濃度的增加抑制作用越明顯。當(dāng)LPS濃度小于50μg/ml時不能抑制其細胞增殖,增加濃度至50μg/ml和100μg/ml時,可顯著抑制IEC-6細胞增殖(50μg/ml和100μg/ml時的OD值分別為1.136±0.062和0.893±0.049,與對照組相比p0.05)。另外,我們觀察到在0.1-100μg/ml濃度范圍內(nèi),LPS并不能抑制Caco2細胞增殖。通過Western Blot檢測Caco2細胞緊密連接蛋白表達,發(fā)現(xiàn)正常的Caco2細胞中緊密連接蛋白occludin和ZO-1呈高表達,隨著LPS刺激濃度的增加,occludin和ZO-1的表達逐漸降低。1μg/ml的LPS作用時,occludin表達開始出現(xiàn)顯著性降低,在100μg/ml時表達最低(0.034±0.006,與對照組相比p0.001)；而ZO-1表達在0.1μg/ml的LPS作用時顯著降低,在100μg/ml時最低(0.027±0.007,與對照組相比p0.001)。 2.SST改善LPS對IEC-6細胞增殖的抑制作用,且可通過抑制ERK-MAPK通路保護LPS誘導(dǎo)的Caco2細胞屏障功能 1-1000nM的生長抑素單獨作用于IEC-6細胞時不能影響其增殖。我們前期發(fā)現(xiàn)100μg/ml的LPS可顯著抑制IEC-6細胞增殖,而在加入生長抑素(1、10、100nM)后發(fā)現(xiàn),1nM的SST可顯著改善LPS對IEC-6細胞增殖的抑制作用(0.680±0.043,與LPS單獨處理組相比p0.01),而10nM和100μM的SST不能改善其細胞增殖。 經(jīng)100μg/ml的LPS作用24h后可見Caco2細胞TER值明顯下降(312.000±7.937Ohm· cm2,與對照組相比p0.01),細胞對FITC-dextran透過率明顯增加(0.0115±0.0008mg/ml,與對照組相比p0.01)。在加入LPS前經(jīng)1nM的SST預(yù)孵育1h后,可明顯增加Caco2細胞TER值和降低FITC-dextran的通過,與LPS組相比均有統(tǒng)計學(xué)差異(TER值和FITC-dextran透過率分別為477.443±27.413和0.008±0.0006,與單獨LPS處理組相比p0.01)。前面我們通過Western Blot檢測已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100μg/ml的LPS可顯著下調(diào)Caco2細胞中緊密連接蛋白occludin和ZO-1的表達,1nM的SST預(yù)孵育1h可明顯增加TJ蛋白occludin和ZO-1蛋白的表達(與LPS組相比p0.01)。免疫熒光檢查結(jié)果顯示,100μg/ml的LPS刺激24h后,Caco2細胞TJ蛋白occludin、ZO-1在細胞膜上的表達密度降低,且分布不連續(xù)；1nM的SST預(yù)孵育后能夠改善緊密連接蛋白在細胞膜上的分布,維持其分布的連續(xù)性和完整性,減少胞漿內(nèi)分布,抑制LPS造成的緊密連接蛋白表達下降。 此外,我們發(fā)現(xiàn)100μg/ml的LPS培養(yǎng)24h后可顯著上調(diào)p-ERK的表達(p0.05)。加入1nM的SST預(yù)孵育1h,可明顯下調(diào)LPS引起的p-ERK的高表達。我們進一步研究MEK特異性抑制劑U0126在其中的作用。發(fā)現(xiàn)加入10μM的U0126預(yù)孵育1h后,LPS對Caco2細胞屏障功能的破壞作用顯著減弱,表現(xiàn)為與單獨LPS刺激相比,TER值增加和對FITC-dextran通過率降低(TER值和FITC-dextran透過率分別為424.667±15.535和0.007±0.0004,與單獨LPS處理組相比p0.001)；而緊密連接蛋白occludin和ZO-1表達也較單獨LPS處理組顯著上調(diào)(p0.01)。 3.生長抑素通過抑制NF-κB的激活保護重癥急性胰腺炎大鼠腸上皮緊密連接 我們首先通過膽胰管內(nèi)逆行注射5%牛黃膽酸鈉成功構(gòu)建重癥急性胰腺炎大鼠模型,并給予相應(yīng)處理。三組大鼠在造模后6h、24h和48h三個時間點生存率上無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。分別于造模后6h、24h和48h取大鼠胰腺行HE檢測,發(fā)現(xiàn)SAP組大鼠胰腺從造模后6h開始即可見明顯水腫、充血、腺泡壞死,而對照組大鼠則僅有或無胰腺水腫。生長抑素治療組從造模后6h開始大鼠胰腺病理改變?nèi)缢[、充血及壞死均較SAP組明顯減輕,胰腺病理評分比較三組間在各個時間點存存在顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。 我們?nèi)「怪鲃用}血檢測腸道通透性指標(biāo)D-乳酸以及炎癥因子TNF-α和IL-1β水平。發(fā)現(xiàn)血D-乳酸在造模成功后的6h即明顯增加,24h及48h升高水平不如6h明顯,但與假手術(shù)組相比均有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(SAP組中3個時間點分別為10.228±2.633、6.236±1.779和8.049±0.704μmol/μl,與假手術(shù)組相比p0.01)。而SST治療組在治療后48h可顯著降低D-乳酸水平,與SAP組間有統(tǒng)計學(xué)差異(6.226±1.127,與SAP組相比p0.05),但仍高于假手術(shù)組(p0.01)。血炎癥因子TNF-α和IL-1p水平在造模后6h開始升高,至48h時達到最高,在3個時間點均明顯高于假手術(shù)組(TNF-α在SAP組中3個時間點分別為26.466±4.114、66.000±16.003和231.746±45.019, IL-1β在SAP組中3個時間點分別為42.912±3.367、71.036±14.241和169.744±23.981,與SO組相比均有p0.01)；而SST治療組可顯著降低血TNF-α和IL-1β水平(TNF-α在SST治療組中3個時間點分別為22.149±2.531、31.316±14.919和125.658±50.888,IL-1p在SST治療組中3個時間點分別為26.885±4.491、38.271±9.682和65.849±49.252,p0.05),但仍高于假手術(shù)組(p0.05)。 腸道組織HE染色結(jié)果顯示,SAP大鼠腸黏膜絨毛結(jié)構(gòu)紊亂、上皮細胞脫落,絨毛高度及隱窩深度均較SO組降低,兩者間在三個時間點均具有統(tǒng)計學(xué)差異(p0.01)；SST治療后黏膜組織僅見充血及輕度水腫,上皮細胞排列整齊、脫落較少,絨毛結(jié)構(gòu)較完整,且絨毛高度和隱窩深度較SAP組明顯增加(p0.01),而與SO組相比無明顯差異。 另外我們分別用免疫熒光和Western Blot檢測各組大鼠造模后24h腸粘膜緊密連接蛋白occludin和ZO-1的表達。免疫熒光結(jié)果顯示,SAP大鼠在24h時腸粘膜上皮細胞緊密連接蛋白表達明顯下降,分布不連續(xù),甚至大量缺失；思他寧治療組緊密連接蛋白分布較連續(xù)、致密。Western blot結(jié)果顯示,SAP大鼠緊密連接蛋白的表達下降,SST治療后可以增加蛋白的表達,兩者間有統(tǒng)計學(xué)差異(p0.05)。免疫組織化學(xué)檢測NF-κB表達顯示,NF-κB在SO組有微弱的表達,SAP大鼠腸粘膜上皮NF-κB明顯高表達,而經(jīng)思他寧治療后可顯著降低其在腸粘膜上皮中的表達。 結(jié)論 1.LPS可下調(diào)Caco2細胞緊密連接蛋白表達,破壞Caco2細胞屏障功能；高濃度LPS能抑制正常上皮細胞IEC-6細胞增殖； 2SST通過抑制ERK-MAPK通路的激活保護單層上皮細胞Caco2細胞緊密連接蛋白,改善LPS引起的細胞屏障功能的破壞,對腸黏膜屏障有一定的保護作用；SST還能促進LPS誘導(dǎo)的腸上皮細胞增殖、 3.生長抑素類似物思他寧能明顯改善SAP大鼠胰腺、減輕SAP大鼠炎癥反應(yīng),并通過抑制SAP大鼠腸黏膜上皮NF-κB的激活減輕SAP大鼠腸粘膜損傷、改善胰腺炎引起的大鼠腸上皮緊密連接的表達、降低腸上皮通透性,從而保護SAP大鼠腸粘膜屏障功能。
【圖文】：

圖1-1 LPS對腸上皮細胞增殖的抑制作用Fig 1-1 Inhibition effects of LPS on intestinal epithelia表示不同濃度的LPS對IEC-6細胞（正常腸上皮）增殖的影響；LPS濃度增加l和lOOng/ml時可抑制lEC-6細胞增殖，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。圖B表示不同濃度co2細胞增殖的影響，在0-100|ig/ml的范圍內(nèi)，任何濃度的LPS均不能抑制Caco2。n=6,每組實驗均重復(fù)3次，*p<0.05。13

作用24h后可明顯降低兩種蛋白在Caco2細胞中的表達，且隨著LPS刺激濃度的增加，表達量逐漸降低（圖1-2A)。1 n^g/ml的LPS作用時，ocdudin表達開始出現(xiàn)顯著性降低，，在lOOfig/ml時表達最低（/7<0.001，表1-5和圖1-2B);而Z0-1表達在O.lng/tnl的LPS時^u始出現(xiàn)顯著降低，在lOOng/ml時最低(pco.ool，表1-5和圖1-2C)。14
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R576

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10 王月影;王艷玲;楊國宇;朱河水;韓立強;江青東;;大鼠乳腺組織中生長抑素的免疫組化研究[A];全國動物生理生化第九次學(xué)術(shù)交流會論文摘要匯編[C];2006年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 黃每裕;國產(chǎn)生長抑素欲搶洋人“奶酪”[N];中國醫(yī)藥報;2004年

2 童曉華;生長抑素：市場前景看好[N];中國醫(yī)藥報;2005年

3 尹勁峰;生長抑素史話——來自下丘腦的神奇[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2004年

4 本報記者 劉正午;生長抑素：與原研藥叫板[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2004年

5 盧維;放射性核素標(biāo)記生長抑素助診腫瘤[N];中國醫(yī)藥報;2004年

6 尹勁峰;不可小覷的疾病——急性胰腺炎[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2004年

7 本報記者 魏平;生長抑素：阻斷急性胰腺炎自我消化路徑[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2011年

8 毛杉杉;關(guān)注激素拮抗劑和調(diào)節(jié)劑的不良反應(yīng)[N];中國醫(yī)藥報;2008年

9 楊殿有 季偉;激生1號疫苗適宜使用劑量[N];江蘇農(nóng)業(yè)科技報;2006年

10 鄧希賢;從兩個小故事看創(chuàng)新[N];大眾科技報;2007年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 張劍;奶牛產(chǎn)后生殖機能恢復(fù)與生長抑素基因免疫[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2010年

2 雷姍;生長抑素對腸上皮細胞屏障功能的保護作用及機制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

3 李武;活性氧對生長抑素的調(diào)節(jié)與代謝綜合征的關(guān)系研究[D];江南大學(xué);2010年

4 劉興斌;新型生長抑素DNA疫苗免疫豬的效果及其影響因素和作用機制研究[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2011年

5 高民;生長抑素主動免疫對生長湖羊生長及生長激素基因表達影響的研究[D];內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué);2002年

6 陳軍;生長抑素類似物誘導(dǎo)肝癌細胞凋亡和bcl-2/bax表達的研究[D];山東大學(xué);2004年

7 郭宏華;生長抑素受體亞型SSTR2、SSTR5 mRNA在消化系腫瘤的表達和奧曲肽治療原發(fā)性肝癌的臨床價值評價及其作用機制探討[D];吉林大學(xué);2004年

8 郝林琳;慢病毒介導(dǎo)的生長抑素siRNA對小鼠生長軸激素的影響[D];吉林大學(xué);2009年

9 楊俊峰;IGF-1和生長抑素對眼眶成纖維細胞增殖和透明質(zhì)酸合成酶基因表達影響的實驗研究[D];四川大學(xué);2004年

10 李小毅;生長抑素Ⅱ型受體及其激動劑在大腸癌中的意義和作用[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2001年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張曉娟;生長抑素基因工程疫苗相關(guān)檢測方法的研究[D];南京農(nóng)業(yè)大學(xué);2000年

2 易波;梗阻性黃疸患者血中生長激素、生長抑素、內(nèi)毒素檢測及其臨床意義[D];江西醫(yī)學(xué)院;2004年

3 楊猛;生長抑素及生長激素瘤內(nèi)注射治療大鼠移植性肝腫瘤的研究[D];青島大學(xué);2002年

4 孫曉南;鼻咽癌細胞株（CNE-2）中生長抑素受體亞型SSTR1～5mRNA的表達及奧曲肽對其生長抑制的研究[D];浙江大學(xué);2004年

5 陳永坤;糖心康對糖尿病大鼠胰腺生長抑素表達影響的實驗研究[D];黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2006年

6 趙興華;IL-6與GM-CSF基因融合表達生長抑素基因疫苗對小鼠生長的影響[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2010年

7 胡立軍;生長抑素類似物奧曲肽對小鼠原位移植性肝癌和門脈轉(zhuǎn)移性肝癌的抑制作用的實驗研究[D];蘇州大學(xué);2004年

8 陳滟珊;生長抑素類似物對人胃癌裸鼠種植瘤生長增殖的影響[D];福建醫(yī)科大學(xué);2004年

9 陳剛;生長抑素生產(chǎn)過程中有機溶劑殘留質(zhì)量研究[D];吉林大學(xué);2006年

10 劉欣;生長抑素DNA免疫對小鼠體組織的影響及表達產(chǎn)物的分布規(guī)律[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2010年

本文編號：2584118