【摘要】：急性胰腺炎被定義為一種胰腺起源的全身性炎癥過(guò)程,同時(shí)可累及胰腺周圍組織和遠(yuǎn)隔器官[1]。重癥急性胰腺炎在所有急性胰腺炎病例中大概占到20%左右,其主要特點(diǎn)包括胰腺壞死,感染以及多器官功能不全綜合征,而胰腺壞死是否發(fā)生直接決定了一系列并發(fā)癥的發(fā)生率和患者的最終預(yù)后。隨著飲食結(jié)構(gòu)及生活方式的改變,高脂血癥、肥胖、糖尿病的發(fā)病率明顯升高,而由高脂血癥導(dǎo)致的高脂血癥性急性胰腺炎(hyperlipidemic acute pancreatitis HLAP)的發(fā)病率也越來(lái)越高。HLAP與其他病因所致AP相比,具有發(fā)病年齡輕、血尿淀粉酶升高不明顯、臨床癥狀重、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)。胰腺微循環(huán)障礙在HLAP發(fā)病機(jī)制中有重要地位,并已經(jīng)成為高脂血癥引起AP重癥化的主要機(jī)制。胰腺的血供是是小動(dòng)脈網(wǎng)形式,在重癥急性胰腺炎早期易受炎癥反應(yīng),腹腔壓力升高等因素的影響,出現(xiàn)胰腺內(nèi)部的灌注不足,凝血障礙,微血栓形成,微循環(huán)紊亂以及局部胰腺組織的缺血梗死等。這些胰腺局部病變被認(rèn)為是胰腺壞死發(fā)生發(fā)展的重要原因。目前針對(duì)急性胰腺炎早期存在的微循環(huán)障礙和凝血功能紊亂,抗凝藥物如肝素等開(kāi)始被用于急性胰腺炎早期的治療,但是由于急性胰腺炎患者早期往往存在高出血風(fēng)險(xiǎn),全身應(yīng)用抗凝藥物劑量不易掌握,抗凝治療尚未成為重癥急性胰腺炎急性期的常規(guī)治療。本課題首先在臨床高脂血癥性重癥急性胰腺炎患者中通過(guò)觀察P-選擇素和腹腔壓力的水平,明確早期微血栓形成和微循環(huán)障礙的存在,并探索其與腹腔壓力之間的聯(lián)系。根據(jù)臨床觀察的結(jié)果,對(duì)傳統(tǒng)的高脂血癥性重癥急性胰腺炎模型進(jìn)行了改進(jìn),應(yīng)用氣腹技術(shù)將動(dòng)物腹腔壓力升高,從而造成胰腺局部缺血和微循環(huán)障礙,并與傳統(tǒng)模型比較,觀察其對(duì)臨床病例的模擬效果。此后在新模型基礎(chǔ)上,應(yīng)用持續(xù)區(qū)域動(dòng)脈灌注技術(shù)給予低分子肝素,探索該治療方式對(duì)模型動(dòng)物血流動(dòng)力學(xué),炎癥反應(yīng),局部胰腺壞死的治療效果。本課題創(chuàng)新性地應(yīng)用區(qū)域動(dòng)脈灌注技術(shù)給予抗凝藥物,不但保證了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的安全,防止了出血并發(fā)癥的發(fā)生,而且提高局部藥物濃度,增強(qiáng)了治療效果,為該治療方式的推廣應(yīng)用提供了有力的依據(jù),本論文一共分為三個(gè)部分:第一部分P-選擇素以及腹腔內(nèi)壓與高脂血癥性重癥急性胰腺炎患者疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析研究目的:胰腺微循環(huán)障礙和微血栓形成是高脂血癥性重癥急性胰腺炎病理生理機(jī)制中的重要組成部分,其發(fā)生發(fā)展可能與腹腔壓力的升高有關(guān)。本研究將在高脂血癥性重癥急性胰腺炎早期觀察患者腹腔壓力和P-選擇素水平,檢測(cè)其與多項(xiàng)臨床預(yù)后之間的相關(guān)性,并探尋二者之間的內(nèi)在聯(lián)系。研究方法:本研究入選2012年1月至2013年2月之間收治于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院的所有18歲以上高脂血癥性重癥急性胰腺炎患者(入院時(shí)間在發(fā)病3天之內(nèi))。在入院前72小時(shí)內(nèi),每日進(jìn)行P-選擇素測(cè)量,每12小時(shí)重復(fù)一次腹腔壓力測(cè)量。所有測(cè)量值的最大值和平均值被用來(lái)與多項(xiàng)預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)度分析,并將其與其他預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果:本研究共入選50名高脂血癥性重癥急性胰腺炎患者,所有患者的平均最大腹內(nèi)壓為13.1 mmHg(11.5 to 21.5 mmHg),所有患者的平均P-選擇素水平達(dá)680μg/ml(440-1210μg/ml)。病程中出現(xiàn)多器官功能不全綜合征和胰腺壞死感染的患者其腹腔壓力水平和P-選擇素水平,均顯著高于未出現(xiàn)這兩項(xiàng)并發(fā)癥的患者,兩項(xiàng)指標(biāo)均對(duì)并發(fā)癥的發(fā)生具有良好的預(yù)測(cè)性。結(jié)論:腹腔壓力和P-選擇素都可以在HLSAP早期作為患者預(yù)后的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo),且二者本身具有良好的相關(guān)性,證明胰腺早期凝血紊亂的嚴(yán)重程度與腹腔壓力有關(guān)。第二部分新高脂血癥性重癥急性胰腺炎豬模型的建立和評(píng)估研究目的:傳統(tǒng)的高脂血癥性重癥急性胰腺炎模型采用膽酸激活胰酶的方法制作,盡管與臨床病理生理過(guò)程基本相符。但由于缺乏胰腺微循環(huán)障礙,局部微血栓形成的始動(dòng)因素,與實(shí)際臨床發(fā)病過(guò)程不一致。本研究將不同程度的腹腔高壓與傳統(tǒng)的化學(xué)壞死模型結(jié)合,探尋更加符合臨床HLSAP實(shí)際發(fā)展過(guò)程的大動(dòng)物模型。研究方法:實(shí)驗(yàn)共選取健康豬18頭,動(dòng)物提前四周給予高脂飼料喂養(yǎng)(20%豬油+10%膽固醇+1%丙基硫氧嘧啶+1.0%膽酸鈉+68.9%普通飼料),四周后所有豬血清甘油三酯水平均大于1.68mmol/L。4周以后分為三組:5%牛磺膽酸鹽+30mm Hg腹腔壓力組(HLIAP30組),3%�；悄懰猁}+15mm Hg腹腔壓力組(HLIAP15組)以及單純5%牛磺膽酸鹽組(HLSAP組)。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和血?dú)夥治鼍?小時(shí)進(jìn)行一次,在同樣的時(shí)間點(diǎn)留取血清待后測(cè)量。動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)中死亡或在第24小時(shí)后處死后留取胰腺、小腸、肺等組織學(xué)標(biāo)本行病理分析。結(jié)果:所有動(dòng)物均制模成功,HLIAP30組動(dòng)物大多在12-15小時(shí)區(qū)間死亡(5/6),因此僅取前12小時(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后HLIAP 30組動(dòng)物的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和血?dú)庵笜?biāo)均迅速惡化,而HLIAP15組和HLSAP組之間則無(wú)顯著區(qū)別。血清學(xué)指標(biāo)上,HLIAP30組的AST和肌酐水平亦均顯著高于其余兩組,反映其器官損傷較重。三組動(dòng)物的胰腺病理并沒(méi)有顯著差別,HLIAP30組的肺損傷和小腸損傷評(píng)分高于其余兩組,三組中均可見(jiàn)不同程度微血栓形成,其中兩個(gè)HLIAP組相對(duì)程度較重。結(jié)論:傳統(tǒng)HLSAP誘導(dǎo)+15mm Hg IAP的動(dòng)物模型出現(xiàn)微血栓大量形成,經(jīng)調(diào)低牛磺膽酸鈉劑量(自5%調(diào)低到3%)后,其嚴(yán)重程度與傳統(tǒng)HLSAP模型相仿,但是病理生理上更符合HLSAP的發(fā)病特點(diǎn),也更貼近臨床患者的實(shí)際狀況,適合作為新的模型平臺(tái)檢測(cè)新的治療手段。第三部分持續(xù)區(qū)域動(dòng)脈灌注低分子肝素對(duì)高脂血癥性重癥急性胰腺炎豬的治療效果研究研究目的:高脂血癥性重癥急性胰腺炎早期存在胰腺局部的微循環(huán)障礙和凝血紊亂,肝素等抗凝藥物對(duì)此具有一定的治療作用,但是由于全身出血的風(fēng)險(xiǎn)而未能廣泛應(yīng)用。在本研究中,我們采用區(qū)域動(dòng)脈灌注技術(shù)(CRAI)將低分子肝素直接注入動(dòng)物的胰腺灌注動(dòng)脈,評(píng)估其在高脂血癥性重癥急性胰腺炎動(dòng)物模型中對(duì)胰腺局部和全身癥狀的影響。研究方法:實(shí)驗(yàn)共選取健康豬18頭,動(dòng)物提前四周給予高脂飼料喂養(yǎng)(20%豬油+10%膽固醇+1%丙基硫氧嘧啶+1.0%膽酸鈉+68.9%普通飼料),四周后所有豬血清甘油三酯水平均大于1.68mmol/L。以3%�；悄懰猁}+15mm Hg腹腔壓力造模。DSA置管至腹腔干后分為三組:CRAI組(區(qū)域動(dòng)脈灌注組),外周應(yīng)用肝素組(PERI組)以及對(duì)照組(HLSAP組)。所有接受肝素治療動(dòng)物均在制模后2小時(shí)給藥,CRAI組和PERI組接受肝素劑量均為4100單位低分子肝素鈣。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和血?dú)夥治鼍?小時(shí)進(jìn)行一次,在同樣的時(shí)間點(diǎn)留取血清待后測(cè)量。到達(dá)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)后行CT檢查,并留取胰腺、小腸、肺等組織學(xué)標(biāo)本行病理分析和免疫熒光檢查。結(jié)果:所有動(dòng)物均制模成功,且全部動(dòng)物均生存至實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)。肝素給藥順利,動(dòng)脈導(dǎo)管保持通暢,PERI組取材時(shí)發(fā)現(xiàn)兩頭動(dòng)物出現(xiàn)消化道出血。CRAI組的血流動(dòng)力學(xué)和全身氧合均得到顯著改善。PERI組和HLSAP組胰腺壞死明顯,CT平掃無(wú)法見(jiàn)到明確胰腺組織。CRAI組也有明顯變形及壞死跡象,但仍可觀察到明顯的胰腺組織輪廓。CRAI組的胰腺病理評(píng)分顯著低于HLSAP組,與PERI組則未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,證明CRAI可以保存更多的胰腺組織。結(jié)論:CRAI技術(shù)注射低分子肝素可以有效改善高脂血癥性重癥急性胰腺炎動(dòng)物的全身癥狀和胰腺損傷,其機(jī)理可能主要與低分子肝素對(duì)胰腺局部微循環(huán)的改善有關(guān)。
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【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R589.2;R576

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前3條

1 ;Study progress on mechanism of severe acute pancreatitis complicated with hepatic injury[J];Journal of Zhejiang University(Science B:An International Biomedicine & Biotechnology Journal);2007年04期

2 ;Amelioration of hemodynamics and oxygen metabolism by continuous venovenous hemofiltration in experimental porcine pancreatitis[J];World Journal of Gastroenterology;2005年01期

3 S Ian Gan;Alun L Edwards;Christopher J Symonds;Paul L Beck;;Hypertriglyceridemia-induced pancreatitis: A case-based review[J];World Journal of Gastroenterology;2006年44期

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本文編號(hào)：2419833