【摘要】：炎性腸病(IBD),是以腸道炎癥和腸道上皮損傷為病理學特征的胃腸道慢性復發(fā)性疾病。研究發(fā)現(xiàn)成纖維細胞生長因子21(FGF21)是葡萄糖和脂質(zhì)代謝中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。最近的研究表明,在多種炎癥情況下均可以引起FGF21表達的升高并且FGF21在炎癥調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著一定的作用。然而,在IBD中FGF21的表達是否會升高及其作用機制尚未有相關(guān)報道。因此,本研究將對FGF21在IBD發(fā)病過程中的作用及機制進行探討。方法:1.收集炎性腸病患者外周血,分析FGF21表達水平。2.用2.5%葡聚糖硫酸鈉(DSS)飲水飼喂雄性野生型(WT)和FGF21全身基因敲除(KO)小鼠構(gòu)建急性腸炎模型,在外周血和組織樣品中測定FGF21和炎癥因子的分泌和表達,分析小鼠結(jié)腸組織的炎癥程度、炎癥細胞浸潤情況以及腸道上皮細胞凋亡情況,同時結(jié)合腸道上皮細胞系T84細胞用于體外機制研究。3.同樣的方法構(gòu)建DSS急性腸炎小鼠模型,使用抗體中和或KO小鼠研究FGF21在IBD模型中調(diào)節(jié)脂肪分解的作用。檢測脂肪組織脂肪分解相關(guān)指標和相關(guān)脂肪分解酶的表達或活性。此外,結(jié)合體外細胞實驗進行驗證,使用IL-6預處理完全分化的3T3-L1脂肪細胞,再使用重組FGF21蛋白(rhFGF21)刺激細胞,通過觀察培養(yǎng)基中甘油濃度的改變來檢測脂肪分解。結(jié)果:1.炎性腸病患者外周血中FGF21的含量顯著升高。2.在DSS誘導急性腸炎的WT小鼠中,隨著實驗的進行外周血中FGF21的含量逐漸升高并伴隨著小鼠體重的逐漸降低。基因表達研究顯示肝臟和附睪周圍白色脂肪組織是FGF21的主要來源,并且腸道組織可以表達FGF受體及其輔助受體β-klotho。然而,DSS誘導腸炎引起的小鼠體重降低和腸炎嚴重程度在FGF21 KO小鼠中顯著減弱。DSS誘導腸炎后,與WT小鼠相比,FGF21 KO小鼠表現(xiàn)出結(jié)腸長度縮短程度減少,組織學損傷減輕,結(jié)腸組織中單核細胞和嗜中性粒細胞浸潤減少。FGF21基因缺失抑制了DSS誘導腸炎引起的IL-6,TNF-α和MCP1外周血濃度增加以及其在結(jié)腸組織中的表達。DSS誘導腸炎導致WT小鼠結(jié)腸上皮細胞凋亡增加,腸道潘氏細胞和杯狀細胞數(shù)量減少以及結(jié)腸上皮細胞增殖被抑制,而以上這些變化在FGF21 KO小鼠中都不明顯。重要的是,FGF21基因缺失顯著增加了腸上皮細胞中信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄因子(STAT)3的激活。在體外培養(yǎng)人腸道上皮T84細胞系中,FGF21預處理抑制IL-6誘導的STAT3磷酸化。3.DSS誘導腸炎在WT小鼠中顯著降低了附睪周圍白色脂肪組織/體重比率,并增加了外周血中游離脂肪酸和甘油的濃度,表明腸炎引起動物脂肪組織脂解增加。同時脂肪組織內(nèi)脂肪分解酶的表達或活化顯著增加。這些變化在FGF21 KO小鼠以及抗體中和外周血中的FGF21后顯著減弱。此外,DSS誘導腸炎顯著增加了外周血中IL-6的水平,IL-6介導FGF21對3T3-L1脂肪細胞的脂解作用。結(jié)論:1.炎性腸病患者和小鼠實驗性急性腸炎均可引起FGF21表達升高。FGF21基因缺失減輕DSS誘導的腸炎,這是由于FGF21基因缺失后激活了腸上皮細胞中的STAT通路。2.在DSS誘導的小鼠實驗性急性腸炎中,FGF21促進脂肪組織的脂解作用,而FGF21誘導的脂肪組織脂解作用是由IL-6介導的。本文首次探討了FGF21在炎性腸病中的作用及機制,本研究發(fā)現(xiàn)在炎性腸病的情況下FGF21在不同的組織器官發(fā)揮不同的作用,在腸道組織FGF21基因缺失減輕炎癥反應以及損傷,但是在脂肪組織FGF21會促進脂肪分解以補充機體的能量需求。因此可以根據(jù)FGF21在不同組織器官發(fā)揮不同的調(diào)節(jié)作用這一現(xiàn)象為炎性腸病提供一個新的治療/預防靶點。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：吉林農(nóng)業(yè)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R574;R-332

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本文編號：2326838