本文關(guān)鍵詞：替比夫定治療慢性乙型肝炎臨床療效和線粒體毒性的相關(guān)性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《廣州醫(yī)科大學(xué)》 2014年

替比夫定治療慢性乙型肝炎臨床療效和線粒體毒性的相關(guān)性研究

孟玉  

【摘要】：替比夫定(Telbivudine，LDT)是2007年在我國批準(zhǔn)上市的用于治療慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的新型左旋核苷類藥物。替比夫定上市前的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示。無論乙型肝炎E抗原（HBeAg）陽性還是陰性患者，治療1年和2年的療效均明顯優(yōu)于拉米夫定(Lamivudine，LAM)組。該項研究中的015研究數(shù)據(jù)來自中國，結(jié)果表明治療至2年時HBV-DNA不可測率達63％，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高達29％，也顯著高于LAM治療組。在國內(nèi)由于LDT上市時間較短，對于中國人群中長期應(yīng)用的療效及安全性仍缺乏充足證據(jù)，因此研究LDT治療CHB長期療效，對臨床用藥具有重要意義。 雖然大規(guī)模的臨床實驗已證實替比夫定對于CHB良好的抗病毒作用，但隨著臨床應(yīng)用病例的增多，LDT相關(guān)的不良反應(yīng)報道也逐漸增多，具體表現(xiàn)為肌病、中毒性腎損傷、周圍神經(jīng)病、肝脂肪變性和乳酸血癥等，重者可致外周皮下脂肪萎縮、乳酸中毒和胰腺炎等。而越來越多的研究表明核苷類藥物關(guān)的不良反應(yīng)均與線粒體毒性相關(guān)，而且線粒體毒性可能在治療早期就出現(xiàn)。 近年來，有關(guān)線粒體損傷與核苷類逆轉(zhuǎn)率酶抑制劑（NRTIs）引發(fā)線粒體毒相關(guān)研究逐漸增多，認(rèn)為外周血單核細(xì)胞（PBMCs）中線粒體DNA（mtDNA）含量可以作為線粒體功能障礙的一個生物學(xué)指標(biāo)，但主要集中在HIV感染者及艾滋病患者。相對于艾滋病患者，CHB患者抗病毒治療使用的核苷類藥物劑量較小，且單一用藥，線粒體毒性發(fā)生幾率相對少，而國內(nèi)外對核苷（酸）類似物治療CHB患者PBMCs中mtDNA含量相關(guān)研究亦不多見，目前國內(nèi)外尚無對替比夫定單藥治療慢性乙型肝炎患者PBMC中mtDNA含量的相關(guān)研究。 同時國外有研究顯示，接受NRTIs治療的患者線粒體DNA聚合酶γ（polγ）基因中R964C突變與增加的線粒體毒性有關(guān)，推測R964C變異減弱了DNA聚合酶γ的活性。目前遺傳藥理學(xué)研究亦提示NRTIs的毒性可能與遺傳易感性有關(guān)，但有關(guān)特變的幾率及其潛在影響尚不明確，弄清這些因素對闡明人類NRTIs線粒體毒性機制很關(guān)鍵，并對研發(fā)高效低毒的藥物非常重要。 本研究通過觀察替比夫定治療CHB患者23例104周的臨床療效及安全性，檢測患者不同時間點mtDNA拷貝數(shù)，明確治療前mtDNA水平與出現(xiàn)線粒體毒性的關(guān)系及mtDNA拷貝數(shù)下降趨勢對出現(xiàn)線粒體毒性的預(yù)測價值，同時檢測DNA聚合酶γR964C位點突變與出現(xiàn)線粒體毒性的關(guān)系，為今后個體化方案的制定及用藥安全提供理論依據(jù)。 研究目的 觀察替比夫定治療CHB患者104周的臨床療效和安全性；初步探討CHB患者長期服用LDT引發(fā)線粒體毒性情況。 研究內(nèi)容 1．通過檢測治療前及治療過程不同時間點轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率、乙肝血清學(xué)標(biāo)志物HBV-DNA清除率、血清乙型肝炎病毒標(biāo)志物清除率和轉(zhuǎn)換率、肝臟硬度水平及治療前后肝臟病理結(jié)果，評價LDT的臨床療效。 2．利用熒光PCR技術(shù)檢測患者治療前與治療過程中不同時間點PBMCs中線粒DNA水平，探討LDT治療對線粒體的損傷情況；同時檢測患者DNA聚合酶γR964C位點，探討R964C變異及與出現(xiàn)線粒體毒性的關(guān)系。 3．觀察治療過程中患者出現(xiàn)的臨床不良反應(yīng)及實驗室指標(biāo)變化，探索LDT的安全性。 研究方法 1．病例選擇：接受LDT抗病毒治療CHB患者23例。入選標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合2010年中國《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)。年齡16～60歲，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染，排除HIV感染及藥物性、免疫性、酒精性肝損害。 2．治療方法：患者采用替比夫定600mg，口服，每天一次，出現(xiàn)耐藥及病毒學(xué)反跳時加用阿德福韋酯治療10mg，口服，每天1次，共治療104周。 3．檢測項目：檢測治療前基線和抗病毒治療24周、52周、76周、104周生化學(xué)、病毒學(xué)、血清學(xué)應(yīng)答情況、肝臟硬度水平及治療前后肝臟病理結(jié)果；檢測抗病毒治療前和抗病毒治療24周、52周、76周、104周PBMCs中線粒DNA水平，探討LDT治療對線粒體的損傷情況；同時檢測患者DNA聚合酶γR964C位點變異頻率。 研究結(jié)果 1．一般情況：23例患者，男性18例，女性5例，平均年齡26.35±4.59歲，最大35歲，最小19歲。 2．病毒、血清學(xué)及肝功能指標(biāo)：LDT治療CHB患者(n=23)24周時HBV-DNA不可檢測率和ALT復(fù)常率分別為34.8％和74.0％，治療24周時HBeAg消失率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為13.0％和0.0％；52周時的HBV-DNA不可測率和ALT復(fù)常率分別為87.0％和91.3％。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為2.3％；76周時的HBV DNA不可測率和ALT復(fù)常率分別為87.0％和91.3％，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為8.7％；104周時的HBV-DNA不可測率和ALT復(fù)常率分別為91.3％和100.0％，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為8.7％；未發(fā)現(xiàn)HBsAg消失患者。 3.肝臟硬度/纖維化值：各周期間相比，F(xiàn)=6.35，，P=0.000，總體差異有統(tǒng)計學(xué)意義；0W組肝臟硬度值高于24W、52W、76W、104W，P值均為0.000。而24W、52W、76W、104W間比較，P值均0.05。 4.病理：治療前肝臟炎癥程度以G2期11例（49%）、G3期10例（43%）居多，而治療104W時主要以G1期13例（58%）、G2期7例（32%）居多；治療前肝臟纖維化程度以S2期14例（61%）、S3期5例（22%）居多，治療104周時主要以S1期15例（66%）、S2期5例（22%）居多。 5．臨床不良反應(yīng)情況 臨床并未發(fā)現(xiàn)有肌病、中毒性腎損傷、周圍神經(jīng)病、肝脂肪變性和乳酸血癥等情況發(fā)生。 血肌酐（Cr）和尿酸(UA)：各時間點血Cr和UA相比，P值均大于0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)差異。而24W、52W、76W、104W間比較，P值均0.05。治療過程未發(fā)現(xiàn)肌酐升高患者；治療24W、52W、76W、104W、出現(xiàn)血尿酸升高的患者分別有5例（21.7%），2例（8.7%），5例（21.7%），6例（26.1%）。 肌酸激酶(CK)結(jié)果：治療0W、24W、52W、76W、104W出現(xiàn)肌酸激酶升高的患者分別有5例(21.7%)，13例（56.5%），15例（65.2%），15例（65.2%），15例（65.2%）。各周期間相比，F(xiàn)=3.56，P=0.009，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；0W CK低于24W、52W、76W、104W，P值分別為0.056,0.001,0.006,0.018。而24W、52W、76W、104W間比較，P值均0.05。 6.實驗結(jié)果： （1）線粒體DNA檢測結(jié)果：同時檢測20例健康人作為正常對照，用CT比較組間差異，用2CT表示相對表達情況。結(jié)果顯示0W、24W、52W、76W及104W mtDNA相對表達量分別為1.16±1.37,1.79±2.23,2.33±2.31,2.28±2.94和1.96±2.09，治療后mtDNA含量無明顯下降，0W、24W、52W、76W及104W間相比較，P值均0.05，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。 （2）R964C突變檢測：23例患者測序結(jié)果，均未發(fā)現(xiàn)有突變。 結(jié)論 1.104周的臨床觀察表明LDT具有比較好的抗病毒效果，抑制HBV復(fù)制作用強。 2.初始使用2年內(nèi)可出現(xiàn)不良反應(yīng)的可能性不大，是一種安全有效的抗病毒藥物。 3.LDT治療CHB患者初始2年內(nèi)，對人PBMCs中線粒體無明顯損傷，推測引發(fā)線粒體毒性可能性不大。 4.因未發(fā)現(xiàn)DNA聚合酶基因中R964C突變及發(fā)生線粒體毒性的患者，暫無法明確該基因突變與線粒體毒性關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：廣州醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R512.62
【目錄】：

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3 張慶英;替比夫定對乙肝病毒轉(zhuǎn)基因鼠孕期的影響及對母嬰阻斷的實驗研究[D];復(fù)旦大學(xué);2009年

4 張瑋;慢性乙型肝炎接受替比夫定達完全應(yīng)答后序貫普通干擾素鞏固治療療效的臨床觀察[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2013年

5 黃鴻菲;替比夫定對慢性HBV感染孕婦細(xì)胞因子的表達影響研究[D];蚌埠醫(yī)學(xué)院;2014年

6 潘家超;替諾福韋酯與替比夫定路線圖療法治療HBeAg陽性慢乙肝臨床療效觀察[D];山東大學(xué);2014年

7 孫尉翔;替比夫定的合成[D];北京化工大學(xué);2010年

8 高淑春;替比夫定治療慢性乙型肝炎療效與相關(guān)預(yù)測因素分析[D];山東大學(xué);2011年

9 畢少麗;替比夫定對慢乙肝患者TCR CDR3譜型的影響[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院;2013年

10 孟玉;替比夫定治療慢性乙型肝炎臨床療效和線粒體毒性的相關(guān)性研究[D];廣州醫(yī)科大學(xué);2014年

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