本文關鍵詞：HCN1在調控胃腸運動機制中的作用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《第四軍醫(yī)大學》 2009年

HCN1在胃腸道動力起搏中作用機制研究

王勝智  

【摘要】： 胃腸動力低下作為最為常見運動性障礙形式,其發(fā)生機制主要在于胃腸節(jié)律蠕動速率的減慢以及節(jié)律順序紊亂[1]。新近文獻報道,胃腸節(jié)律的發(fā)生起源于胃腸道內的Cajal間質細胞(interstitial cells of Cajal, ICCs)。ICCs是胃腸道平滑肌節(jié)律性電活動—慢波(slow wave, SW)的產生細胞,其產生的慢波在由ICCs組成的網絡中傳播,最后經ICCs和平滑肌細胞間形成的縫隙連接傳播至平滑肌細胞而引發(fā)平滑肌細胞周期收縮[1],平滑肌細胞不具備自發(fā)節(jié)律收縮條件。發(fā)育學以及基因突變技術研究表明:c-kit基因刪除或自發(fā)性c-kit突變W/Wv小鼠以及用抗Kit抗體使Kit失活,均能導致ICC的發(fā)育受阻,其胃腸節(jié)律蠕動會發(fā)生紊亂或胃腸節(jié)律運動消失[1~5]。因此,ICCs是目前被公認是胃腸道節(jié)律運動的發(fā)起者以及調控者。但有關ICCs節(jié)律電活動發(fā)生機制目前尚未完全清楚[4],嚴重影響了臨床對許多類型的胃腸運動障礙性疾病的治療。尋找可能尚未發(fā)現(xiàn)且在胃腸動力起搏中起關鍵作用的新作用機制,成為亟待解決的問題。HCN即超極化激活性環(huán)核苷酸門控性陽離子非選擇性通道(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide- gated cation nonselective channel. HCN)原是廣泛分布于心臟竇房結、房室結、浦氏纖維、延髓呼吸中樞和腦內海馬部位的節(jié)律性電活動細胞或神經元上的一類節(jié)律起始通道[15],是目前研究最為清楚的與自發(fā)節(jié)律電活動產生有關的離子通道,它受兒茶酚胺類(去甲腎上腺素)、Ach等常規(guī)神經遞質和影響細胞內cAMP濃度的腦腸肽調節(jié),該通道開放產生的內向電流被稱為If ,是自律性節(jié)律產生細胞始發(fā)內向電流的主要成分之一[16]。由于胃腸道的動力起搏性質與心臟起搏的性質相類似,那么,在胃腸道中是否有HCN的分布,以及HCN在胃腸道動力起搏過程所起的作用,目前國際上未見報道。因此,我們在借鑒HCN在心臟以及呼吸中樞慢波起搏節(jié)律調節(jié)中的作用機制,來研究HCN中的HCN1亞型在胃腸道動力起搏中的作用,為搞清胃腸道動力起搏的機制以及新的藥物研發(fā),提供可靠理論根據。 結果: 1.HCN1在胃腸道的分布狀況 ①采用免疫熒光技術證實HCN1在ICCs上存在;采用HCN1免疫膠體金標記技術研究表明:HCN1免疫膠體金顆粒標記陽性的ICC往往成群分布于肌間神經叢周圍,HCN1免疫膠體金顆粒分布于ICC內質網和細胞膜上,膠體金顆粒標記陽性ICC的胞質突起圍繞神經束形成不完整的“鞘樣結構”,而胃腸道APUD細胞、平滑肌細胞均未發(fā)現(xiàn)HCN1的分布,表明HCN1是特異分布在ICCs的;②采用免疫熒光雙標記技術研究發(fā)現(xiàn)HCN1在胃竇部、空回腸ICC-MY、ICC-SM廣泛分布,尤其是在十二指腸及回盲部分布密度高,且主要在ICC-MY分布密集,并與ICC身份標志—c-Kit均存在共存現(xiàn)象。表明HCN1特異存在于胃腸道ICC細胞上。 2.HCN1在大鼠發(fā)育過程中的變化特征 采用免疫熒光技術和免疫印跡技術研究大鼠胚胎和發(fā)育過程E13～P14期間HCN1在胃竇部的表達變化。研究結果表明:在大鼠出生前(E13～18)HCN1在其胃竇部僅微量表達,而出生后HCN1在其胃竇部表達明顯增加(P1～14),尤其出生7天后表達顯著增加,在P14期間表達達成年水平,而且免疫組化結果和免疫印跡結果相吻合。這種表達變化表明:HCN1在大鼠的發(fā)育過程中,當大鼠胃腸道開始產生節(jié)律性蠕動的關鍵時期,HCN1蛋白的表達量顯著增加,這與大鼠胃腸蠕動產生時期相吻合,因此,強烈提示HCN1在胃腸道動力起搏中可能起關鍵作用。 3.HCN1對Cajal細胞電生理活動的影響 在采用離體肌條測定技術研究表明:正常狀態(tài)下,大鼠胃腸道平滑肌收縮頻率以及收縮幅度穩(wěn)定;當給予HCN1受體激動劑Alinidine或HCN1拮抗劑ZD7288,胃平滑肌條收縮頻率以及幅度均產生了明顯變化:當給予HCN1受體激動劑Alinidine情況下,胃平滑肌條收縮頻率以及幅度明顯增加,尤其是胃的環(huán)形肌變化更為顯著;而當給予HCN1拮抗劑ZD7288的情況下,胃平滑肌條收縮頻率以及幅度幾乎消失,提示HCN1可能是ICC產生自發(fā)性電節(jié)律的起始通道。 結論: HCN1是特異性分布在ICCs上的離子通;在大鼠胃腸道開始產生節(jié)律性蠕動的關鍵時期HCN1蛋白的表達恰恰明顯升高特點,與大鼠胃腸蠕動產生時期相吻合,提示HCN1在胃腸道動力起搏中可能起關鍵作用;當HCN1的功能受到阻抑,胃腸平滑肌的收縮活動受到顯著抑制,提示HCN1可能是ICC產生自發(fā)性電節(jié)律的重要起始通道,因此,HCN1可能在ICC節(jié)律性電活動產生中所起的重要意義。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：第四軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2009
【分類號】：R57
【目錄】：

縮略語表5-6

中文摘要6-10

英文摘要10-14

前言14-15

文獻回顧15-26

第一部分 HCN1 在胃腸道的存在及其特點26-39

1 材料和方法27-28

2 結果28-34

3 討論34-39

第二部分 HCN1 在不同年齡段大鼠胃腸道的發(fā)育39-50

1 材料和方法39-41

2 實驗結果41-43

3 討論43-50

第三部分 HCN1 對Cajal細胞電生理活動的影響50-63

1 材料和方法50-51

2 結果51-56

3 討論56-63

小結63-65

參考文獻65-83

附錄83-98

個人簡歷和研究成果98-100

致謝100

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【引證文獻】

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本文編號：219831