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《南方醫(yī)科大學(xué)》 2012年

質(zhì)子泵抑制劑用于肝硬化患者的療效評估

陳春林  

【摘要】：背景和目的 肝硬化(cirrhosis)是我國常見疾病和主要死亡病因之一,是一種以慢性肝細(xì)胞損傷為原因,肝組織彌漫性纖維化,假小葉和再生結(jié)節(jié)形成為特征,臨床上有多系統(tǒng)受累,肝功能損害和門靜脈高壓癥為主要表現(xiàn),晚期出現(xiàn)上消化道出血、肝性腦病、肝細(xì)胞癌等嚴(yán)重并發(fā)癥的慢性肝病。目前肝纖維化的治療有抗纖維化的治療和并發(fā)癥的治療。前者主要有針對病因的治療及針對肝纖維化本身的治療,病因治療仍是目前最有效的抗纖維化治療。后者主要是針對一般癥狀及晚期并發(fā)癥的對癥治療,延長生存期和改善生活質(zhì)量。而阻斷、逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)展等針對疾病本身的治療基于對肝纖維化機(jī)制認(rèn)識的深入。肝纖維化的發(fā)生機(jī)制是近年來的研究熱點(diǎn)之一,目前國內(nèi)外主流觀點(diǎn)認(rèn)為肝臟星狀細(xì)胞(HSC)是產(chǎn)生肝臟細(xì)胞外基質(zhì)的主要細(xì)胞,HSC的激活是肝纖維化發(fā)生機(jī)制的中心環(huán)節(jié),HSC的激活有多種細(xì)胞及因子參與,可將其大致分為起始和擴(kuò)展兩個階段。起始階段：當(dāng)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞受損傷時,肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞及血小板均可通過旁分泌作用激活星狀細(xì)胞。這些細(xì)胞釋放的多種細(xì)胞因子通過相應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路活化一系列的核轉(zhuǎn)錄因子。間質(zhì)的損傷則破壞了血竇下的功能性基底膜(Ⅳ型膠原纖維、層黏連蛋白及硫酸乙酰肝素),同時大量纖維性膠原(Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型)沉積在Disse腔隙形成致密的基底膜,導(dǎo)致肝竇毛細(xì)血管化(sinusiod capillarozation),這不僅可促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的激活,也進(jìn)一步加重了肝細(xì)胞與血液的物質(zhì)交換障礙。擴(kuò)展階段：經(jīng)過激活的起始階段,在正常狀態(tài)下“靜止”的HSC獲得了一系列新的表型：增殖性、收縮性、趨化性、纖維增生、纖維降解、視黃酸類丟失、釋放細(xì)胞因子等,被激活的HSC即被稱為肌成纖維樣細(xì)胞(myofihroblast-like cells),它們不僅繼續(xù)受旁分泌途徑的調(diào)控,且能通過自分泌效應(yīng)維持和擴(kuò)展其激活狀態(tài)。結(jié)果是HSC大量增殖、活化,并產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì),而對細(xì)胞外基質(zhì)的降解相對或絕對不足,最終導(dǎo)致纖維化。因此,目前認(rèn)為肝纖維化向肝硬化發(fā)展是集細(xì)胞變性、炎癥、凋亡、壞死和再生,膠原纖維增生和降解等為一體的復(fù)雜交錯的病理生理過程。同時,肝臟具有強(qiáng)大的再生能力,其過程包括啟動、進(jìn)展和終止三個關(guān)鍵性階段,其中腫瘤壞死因子(TNF-α)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)及凋亡機(jī)制參與調(diào)控。肝臟再生還會受到很多體內(nèi)激素及藥物的影響,如促進(jìn)肝臟再生的有胃泌素、前列腺素、胰島素等。此外,該過程還受肝臟血流、殘存肝細(xì)胞量及機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)等肝臟和整個機(jī)體生理狀態(tài)的影響。非針對病因的抗纖維化治療已成為目前該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),但多數(shù)仍處于試驗(yàn)研究階段,經(jīng)過臨床研究者較少,證明臨床有效者更少,有必要尋找一些經(jīng)濟(jì)、有效的藥物,為抗肝纖維化治療提供更多選擇。 質(zhì)子泵抑制劑(PPI)通過抑制壁細(xì)胞的質(zhì)子泵來阻斷胃酸分泌,被公認(rèn)為治療胃酸相關(guān)性消化性疾病的最佳選擇。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)某些PPI能使部分肝切除鼠的肝臟占體重百分比(LRR)及肝細(xì)胞分裂指數(shù)(MI)顯著地升高。某些PPI還能影響體內(nèi)胃泌素、前列腺素、生長因子等的合成,并通過其他一些機(jī)制,在抗炎抗氧化、抗纖維化、促進(jìn)細(xì)胞再生等方面表現(xiàn)出積極的作用。目前質(zhì)子泵抑制劑上述作用已經(jīng)被動物或臨實(shí)驗(yàn)證實(shí),但PPI用于抗肝纖維化治療的臨床研究甚少,因此我們將PPI應(yīng)用于肝硬化患者,比較、分析PPI治療組與非PPI治療組患者治療后肝功能、凝血功能、肝臟影像學(xué)、臨床癥狀、并發(fā)癥及血清胃泌素、肝細(xì)胞生長因子、前列腺素等指標(biāo)的變化,以明確PPI對肝硬化患者的療效及其相關(guān)機(jī)制,為肝硬化患者的治療提供一些借鑒。方法 1、病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：①有病毒性肝炎、長期大量飲酒等可致肝硬化的有關(guān)病史；②B超或CT提示肝硬化并或不并內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張；符合以上兩項(xiàng)或有肝活組織檢查見假小葉形成,且分期符合2000年病毒性肝炎防治方案肝硬化的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①18歲；②孕婦或哺乳期婦女；③不能或不愿提供知情同意或不能遵守實(shí)驗(yàn)要求者；④合并心、肺、腎等重要臟器功能不全/衰竭不能配合治療者；⑤臨床發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤(特別是原發(fā)性肝癌)或血液系統(tǒng)疾病；⑥入院時合并他其嚴(yán)重并發(fā)癥(嚴(yán)重肝性腦病、上消化道大出血、肝腎綜合征等)；⑦入院前1周內(nèi)用過質(zhì)子泵抑制劑或以往因酸相關(guān)性疾病長期大量使用質(zhì)子泵抑制劑者。收集了2010年7月-2011年11月我院消化內(nèi)科住院的肝硬化患者共55例,采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì),遵循隨機(jī)、對照、重復(fù)原則,將患者分為實(shí)驗(yàn)組和標(biāo)準(zhǔn)對照組,其中實(shí)驗(yàn)組27例,對照組28例,兩組患者入院時性別、年齡、肝硬化病因、癥狀、并發(fā)癥、Child-Pugh分級、肝功能、凝血功能、肝臟血流動力學(xué)及血清胃泌素、肝細(xì)胞生長因子、前列腺素等指標(biāo)比較經(jīng)相應(yīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)證明無顯著差異,實(shí)驗(yàn)組與對照組分組均衡,兩組資料具有可比性。 2、實(shí)驗(yàn)方法 實(shí)驗(yàn)觀察時間為3周,兩組患者均使用常規(guī)護(hù)肝藥物治療,實(shí)驗(yàn)組加用PPI：泮托拉唑鈉80mg/次,靜脈滴注,2次/d。兩組患者在治療之前及期間每周進(jìn)行資料收集：(1)肝功能：白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、膽堿酯酶(CHE)、纖維連接蛋白(FN)。(2)凝血功能：凝血酶原時間(PT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)；(3)肝臟血流動力學(xué)：門靜脈內(nèi)徑(DPV)、最大血流速度等(Vmax);(4)Child-Pugh分級。(5)治療前后患者乏力、納差、腹水等臨床癥狀的改變情況。(6)觀察期內(nèi)主要并發(fā)癥如肝性腦病(HE)、肝腎綜合征(HRS)、自發(fā)性腹膜炎/腹腔感染(SBP)的發(fā)生及其轉(zhuǎn)歸情況。(7)血清胃泌素(GAS)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)、前列腺素(PG)。 3、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本研究中計(jì)數(shù)資料采用兩個獨(dú)立樣本率的x2檢驗(yàn)及R×C表資料的x2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以X±s表示,采用獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)分析,P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,使用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組與對照組對比,患者治療后1、2、3周ALB水平變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組患者治療后2、3周TBIL水平均低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：27.37μ mol/L±13.18μmol/L vs42.13μ mol/L±25.03μ mol/L(P=0.009),24.73μ mol/L±10.68μ mol/L vs43.36μ mol/L±19.76μ mol/L(P=0.000)。治療1周后,實(shí)驗(yàn)組患者的ALT水平較對照組低為：34.22u/L±22.31u/L vs53.21u/L±30.78u/L(P=0.012)；CHE較對照組高：3566.05±834.96u/L vs2968.18±945.83μ/L(P=0.016)。但實(shí)驗(yàn)組FN水平與對照組相比并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療后兩組患者組間對比：1、2、3周PT、INR、DPV、Vmax均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。實(shí)驗(yàn)組、對照組患者血清胃泌素均明顯高于正常人,但兩組比較并無明顯差異。實(shí)驗(yàn)組患者治療后1周的HGF水平高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)。兩組患者血清前列腺素水平對比無明顯差異(P0.05)。治療3周后,實(shí)驗(yàn)組患者腹水、乏力、納差等臨床癥狀緩解均比對照組明顯,緩解率為分別為：88.2%vs61.1%(P=0067)；82.4%vs40.0%(P=0.000);66.7%vs28.6%(P=0.013)。實(shí)驗(yàn)組與對照組組患者HE、SBP、HRS等嚴(yán)重并發(fā)癥對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療3周后實(shí)驗(yàn)組患者Child-Pugh評分降低較對照組明顯：7.25±0.46vs9.07±1.86(P=0.000)。實(shí)驗(yàn)組與對照組Child-Pugh分級降低率明顯高于對照組(P=0.002)。 結(jié)論 PPI應(yīng)用于肝硬化患者,可降低患者轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素,提高膽堿酯酶水平,促進(jìn)肝功能修復(fù),臨床上可緩解黃疸、乏力、腹水、納差等癥狀,且并未增加自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率,亦未見其他明顯不良反應(yīng),降低患者Child-Pugh分級,使患者受益。證明質(zhì)子泵抑制劑有減輕肝細(xì)胞損害,保護(hù)殘存肝細(xì)胞,促進(jìn)肝細(xì)胞再生的作用,其機(jī)制與PPI抗氧化損傷、消炎、提高HGF水平促進(jìn)肝細(xì)胞再生等作用有關(guān)。PPI對肝硬化患者的血清GAS、PG水平均無影響。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R575.2
【目錄】：

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10 本報(bào)記者 何佳頤 特約記者 黃顯斌 唐明山;[N];健康時報(bào);2003年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 林滬;人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療失代償肝硬化患者的前瞻性對照研究[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2012年

2 劉紅虹;原發(fā)性膽汁性肝硬化的免疫發(fā)病機(jī)制和人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性及有效性的研究[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2013年

3 鄔海博;肝硬化患者顱腦MRI與～1H-MRS研究[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2005年

4 張廷堅(jiān);肝硬化中醫(yī)證候及臨床用藥相關(guān)文獻(xiàn)之計(jì)量學(xué)探討[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2007年

5 關(guān)瑾;五個質(zhì)子泵抑制劑對映體的分離及大鼠體內(nèi)藥動學(xué)研究[D];沈陽藥科大學(xué);2008年

6 栗華;TGFβ1和血管緊張素系統(tǒng)基因多態(tài)性與乙肝肝硬化遺傳易感性關(guān)系的相關(guān)性研究[D];山東大學(xué);2005年

7 陳裕杲;116例肝硬化病例回顧及健脾益肝方對肝硬化大鼠AQP8的影響[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2008年

8 陸力堅(jiān);慢性肝病及其肝功能儲備的磁共振成像研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2008年

9 楊清;激活素A在酒精性肝硬化中的作用研究[D];吉林大學(xué);2008年

10 張楊;MR血管成像及血流分析技術(shù)對纖維化肝臟血管的形態(tài)與血流動力學(xué)評價[D];山東大學(xué);2010年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 劉慧敏;選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑治療肝硬化的系統(tǒng)評價和meta分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

2 孟輝強(qiáng);肝硬化肺動脈高壓的MSCT評估[D];山西醫(yī)科大學(xué);2010年

3 張鎣鑫;肝硬化食管靜脈曲張結(jié)扎前血清鈉水平對患者術(shù)后再出血及生存期的影響[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

4 亓文婷;山東省乙型肝炎、肝硬化、肝癌的流行趨勢和疾病負(fù)擔(dān)分析[D];山東大學(xué);2010年

5 張曉花;明膠海綿顆粒與PVA顆粒治療肝硬化脾亢的臨床應(yīng)用對比觀察[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2010年

6 亓文騫;脾動脈栓塞對丙型肝炎肝硬化患者脾功能亢進(jìn)的療效及其在Peg-IFNα-2a抗病毒治療中的應(yīng)用價值探討[D];吉林大學(xué);2010年

7 郝凱;64排螺旋CT增強(qiáng)及灌注掃描在肝硬化、小肝癌診斷中的應(yīng)用研究[D];鄭州大學(xué);2010年

8 鐘宏福;液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)在糖耐量受損和肝硬化研究中的應(yīng)用[D];華東理工大學(xué);2011年

9 劉婷;吲哚菁綠排泄試驗(yàn)在肝病評估中的應(yīng)用[D];吉林大學(xué);2011年

10 趙大輝;人血白蛋白輸注速度對肝硬化門靜脈高壓患者血流動力學(xué)的影響[D];吉林大學(xué);2011年

  本文關(guān)鍵詞：質(zhì)子泵抑制劑用于肝硬化患者的療效評估，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：192171