本文關(guān)鍵詞：中國(guó)乙型肝炎病毒基因型間重組的鑒定，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《南方醫(yī)科大學(xué)》 2014年

中國(guó)乙型肝炎病毒基因型間重組的鑒定

潘登  

【摘要】：研究背景 乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)引起的、以肝臟炎性病變?yōu)橹?并可引起多器官損害的一種疾病。乙型肝炎病毒感染造成的乙型肝炎,以及乙型肝炎相關(guān)性疾病如肝硬化、肝細(xì)胞癌等肝臟疾病嚴(yán)重威脅著人類健康,已經(jīng)成為全球公共衛(wèi)生的重大挑戰(zhàn)。 乙型肝炎病毒是屬于嗜肝DNA病毒科的一種部分雙鏈環(huán)狀DNA病毒,基因組全長(zhǎng)只有約3200bp,是已知最小的DNA病毒。至今為止,依據(jù)乙型肝炎病毒的遺傳異質(zhì)性,按HBV基因組全長(zhǎng)序列的差異大于8%的標(biāo)準(zhǔn),HBV可分為8個(gè)公認(rèn)的基因型A-H。另外尚有2個(gè)暫時(shí)命名的基因型：由A/C/G型重組形成的I基因型和1例分離自日本的不屬于已知A-I基因型和4種猿類HBV的病毒株形成的J基因型。另外根據(jù)基因組全長(zhǎng)序列的基因異質(zhì)性大于4%的標(biāo)準(zhǔn),在基因型內(nèi)還可細(xì)分為不同的基因亞型。伴隨種族的不同和人口遷徙的歷史原因,HBV基因型具有明顯的地理分布特征：基因型A主要分布于歐洲、北美、南美及非洲地區(qū),基因型B和C主要分布在東亞和東南亞地區(qū),基因型D呈全球分布性趨勢(shì),尤其流行于地中海地區(qū)、中東、南亞和大洋洲,基因型F主要分布于中美洲和南美洲,基因型E、G和H則一般分別局限分布于撒哈拉以南非洲、美國(guó)和中美洲地區(qū)。近年來在越南、老撾、印度和中國(guó)西南地區(qū)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了新的疑似基因型I的HBV流行株。 基因重組在HBV不同基因型間并不少見,如廣泛分布在東南亞地區(qū)的Ba基因型病毒株被普遍認(rèn)為是由B和C基因型重組形成的。隨著生物信息學(xué)技術(shù)的發(fā)展及基因重組探測(cè)軟件的出現(xiàn),基因型之間的重組事件在HBV相關(guān)性的系統(tǒng)進(jìn)化分析研究中被相繼發(fā)現(xiàn),例如中國(guó)西北地區(qū)和印度的C/D重組體,意大利和南非的A/D重組體,非洲喀麥隆的A/E重組體、泰國(guó)的C/G重組體等。然而,不同基因型之間的重組機(jī)制到目前為止仍未明確,基因重組被認(rèn)為是HBV基因變異的重要機(jī)制之一,同時(shí)也是基因進(jìn)化過程中的重要?jiǎng)恿Α? 研究目的 中國(guó)是個(gè)HBV高感染率國(guó)家,有必要對(duì)中國(guó)地區(qū)的HBV基因組進(jìn)行一次全面系統(tǒng)的重組體篩查,因此,本文旨在運(yùn)用生物信息學(xué)方法探索中國(guó)地區(qū)的HBV基因型之間的重組事件、重組位點(diǎn)和分布規(guī)律。 對(duì)象和方法 本次實(shí)驗(yàn)以HBV基因重組的片段分型法為基礎(chǔ),通過進(jìn)一步改進(jìn),對(duì)中國(guó)地區(qū)的人HBV基因型重組進(jìn)行檢測(cè)鑒定,具體方法如下：首先從NCBI的GenBank中下載來自中國(guó)包括香港和臺(tái)灣地區(qū)的人HBV全基因組序列,截止時(shí)間是2013年11月20日。從數(shù)據(jù)庫(kù)中相關(guān)的序列詳細(xì)信息及相關(guān)文獻(xiàn)中獲得每條基因組序列的資料,并通過實(shí)驗(yàn)對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)即排除基因組序列全長(zhǎng)少于3000bp及未知核苷酸數(shù)多于50的序列,剔除不同版本的相同序列和人工突變的全長(zhǎng)序列。構(gòu)建中國(guó)人HBV基因全長(zhǎng)序列數(shù)據(jù)庫(kù),合計(jì)得到1642條序列用于本實(shí)驗(yàn)的重組分析,將所有核苷酸序列的起點(diǎn)調(diào)整至EcoRI位點(diǎn),便于序列比對(duì)。 然后通過GenBank中HBV全基因組序列資料和序列相關(guān)參考文獻(xiàn)中已知的基因型信息,下載每個(gè)基因型的所有序列并通過這些序列建立8個(gè)基因型A-H的一致性序列。運(yùn)用MEGA5.21軟件中的Muscle方法比對(duì)8條基因型一致性序列,將比對(duì)后的一致性序列切割成13個(gè)片段,每個(gè)片段約為250bp。以此104個(gè)一致性序列片段為數(shù)據(jù)庫(kù),用1642條來自中國(guó)的HBV全基因組序列對(duì)該數(shù)據(jù)庫(kù)做blast分析,按照最大序列相似性原則,得到每條全長(zhǎng)序列上的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)中一致性序列的片段的最可能基因型,因此每條全長(zhǎng)基因組序列的基因型都可以表示為13個(gè)相應(yīng)片段的基因型組合。并分析每條HBV全基因組的基因型組合,若序列基因型組合的13個(gè)基因型不一致則考慮為疑似重組序列,進(jìn)入下一輪重組篩查。剔除13個(gè)基因型一致的全長(zhǎng)序列,剩余的序列再次進(jìn)行多重比對(duì),并將比對(duì)后的序列切割為13個(gè)片段。以8條一致性全序列為數(shù)據(jù)庫(kù),用二次篩查中切割的所有片段對(duì)此數(shù)據(jù)庫(kù)做Blast分析,若每條序列的13個(gè)片段的最大可能基因型全部一致,則不考慮為重組序列；反之,則考慮為疑似重組序列,序列13個(gè)片段中占較小比例的非一致基因型的片段作為疑似重組片段進(jìn)一步通過系統(tǒng)發(fā)育分析校正片段基因型。利用MEGA5.21軟件,與8條一致性全長(zhǎng)序列,每個(gè)基因型隨機(jī)2條全長(zhǎng)序列及1條外群序列的相對(duì)應(yīng)片段構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育進(jìn)化樹。 最后運(yùn)用Simplot軟件對(duì)疑似重組序列進(jìn)行重組事件的鑒定,以疑似重組序列與2條親本一致性序列和1條外群序列運(yùn)行程序確定重組序列的精確重組斷點(diǎn)。并按照重組位點(diǎn)將這些疑似鑲嵌片段從基因組上切割下來,與各個(gè)基因型參考序列的相應(yīng)片段建立系統(tǒng)發(fā)育進(jìn)化樹,以進(jìn)化樹中鑲嵌片段與相應(yīng)基因型所有參考序列片段構(gòu)成獨(dú)立支系的自展支持率大于75%為標(biāo)準(zhǔn),來確保重組事件的可信度。 結(jié)果 本次研究囊括了目前GenBank中已登記的所有來自中國(guó)包括香港、臺(tái)灣地區(qū)共計(jì)1642條人HBV全基因組序列,經(jīng)過片段分型法分析確定所有全基因組序列的基因型及基因型間重組。1642條HBV序列基因型的分型如下：A型8條(0.5%),B型634條(38.6%),C型935條(57.0%),D型30條(1.8%),I型35條(2.1%),未發(fā)現(xiàn)E-H4種基因型。5種基因型中,B基因型和C基因型為絕對(duì)優(yōu)勢(shì)基因型,所占比例高達(dá)95.6%,其中B基因型中全部為Ba亞型,未發(fā)現(xiàn)純B基因型,即Bj亞型。 本次分析檢測(cè)出755條HBV重組序列：B/C重組型676條,C/D重組型75條,A/C重組型3條,C/I重組型1條�？偣采婕�31種重組體,其中4種重組體為首次發(fā)現(xiàn),均為B/C重組型：BBBBCBBBCNBBB, CBCCBBBBCNBBB, CCCCCCCCCCCBC, CBCCNNBCCCCCC。所有來自中國(guó)地區(qū)的重組體均涉及C基因型的參與。 通過Simplot軟件分析,本次研究檢測(cè)出的31種重組體的代表序列的斷點(diǎn)位置均已精確定位。根據(jù)每種重組體的斷點(diǎn)位置對(duì)應(yīng)HBV全基因組形成的重組斷點(diǎn)分布情況,與既往報(bào)道的HBV基因重組的熱點(diǎn)區(qū)域基本一致。 結(jié)論 本文首次完成了對(duì)GenBank中已登記的所有來自中國(guó)地區(qū)的人HBV全基因組序列進(jìn)行基因型間重組的檢測(cè)。本實(shí)驗(yàn)運(yùn)用片段分型法,以序列相似性原則為基礎(chǔ)的Blast搜索結(jié)合系統(tǒng)發(fā)育進(jìn)化分析,并利用Simplot軟件鑒定重組事件及斷點(diǎn),適用于大規(guī)模的重組分析,降低計(jì)算量及時(shí)間成本。 HBV基因型因地理和種族的不同而在世界各地有著明顯的分布差異。在中國(guó)流行的基因型主要是A、B、C、D,其中C基因型為優(yōu)勢(shì)基因型,并主要分布在我國(guó)北方地區(qū),其次是B基因型,在南方地區(qū)較為普遍,而D基因型則局限于西北新疆地區(qū),較為少見,A基因型最為少見。這與本次實(shí)驗(yàn)確定的基因型分布情況基本一致。 本文共檢測(cè)出755條重組全基因組序列,占全部1642條序列的46%。31種重組體中,71%(22/31)的重組體為B／C型,C/D型為16.1%(5/31),C/A型為9.7%(3/31),C/I型為3.2%(1/31)。有報(bào)道稱C基因型在HBV基因型間重組中具有較高頻率的傾向性,本次中國(guó)地區(qū)檢測(cè)出的重組體均有C基因型的參與符合這一特點(diǎn),同時(shí)C基因型在中國(guó)地區(qū)的廣泛流行,與A、B、D、I基因型的混合感染發(fā)生率較高,進(jìn)而涉及重組的機(jī)會(huì)可能增加。 634條B基因型序列全部經(jīng)鑒定為B/C重組型,由10種重組體組成。本次研究尚未發(fā)現(xiàn)純B基因型,即Bj亞型序列,而BBBBBBBBCNBBB重組體鑒定的624條序列全部都在前C/C區(qū)域與C基因型重組,可以歸類于分布亞洲的Ba亞型。另外9個(gè)屬于B基因型的重組體亦有重組片段覆蓋于前C/C基因區(qū)域,其中有7個(gè)B/C重組體出現(xiàn)了二次重組。由于本次在中國(guó)地區(qū)并未發(fā)現(xiàn)Bj亞型,因此出現(xiàn)二次重組的B/C重組體更有可能是流行于中國(guó)的Ba亞型與C基因型重組的結(jié)果,而非純B基因型與C基因型重組的結(jié)果。類似的情況也出現(xiàn)在本次研究檢測(cè)出的C/I重組體上,普遍認(rèn)為I型是由A、C、G基因型疑似重組而形成的新興基因型,在此基礎(chǔ)上,I基因型和C基因型的混合感染可能導(dǎo)致C/I重組體的發(fā)生,并非只是C基因型的重組位點(diǎn)不同而一次重組形成的A/C/G重組體,這種推測(cè)還需更多類似重組序列的發(fā)現(xiàn)加以證實(shí)。 本次研究表明C/D重組體是中國(guó)地區(qū)僅次于B/C重組體的重組類型。西藏、青海及川西地區(qū)因其獨(dú)特的高原環(huán)境,種族上與流行D基因型的南亞印度等國(guó)比較接近,而甘肅、新疆是歷史上著名的絲綢之路的必經(jīng)地區(qū),連接歐亞大陸,同時(shí)作為維吾爾族和回族的聚居地,在種族上也與D基因型較為普遍的中亞各國(guó)更為接近。不同條件下與中國(guó)北方地區(qū)主要流行C基因型的漢族的融合可能導(dǎo)致了C/D重組體的不同特點(diǎn)。 本研究主要分析了GenBank中來自中國(guó)的人HBV基因組全長(zhǎng)序列的重組體,總結(jié)了所有重組體的重組位點(diǎn)信息,為HBV的遺傳進(jìn)化分析、重組機(jī)制的進(jìn)一步的研究提供參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R512.62
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7 包廣宇,高春芳,仲人前,孔憲濤;轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β_1啟動(dòng)子質(zhì)粒重組體的構(gòu)建及活性研究[J];第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2004年06期

8 朱云娟;姚智;趙紫琴;李蘭英;陸鳳先;葉靜;;pcDNA3.1/hTSHRa重組體的構(gòu)建[J];天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2006年04期

9 ;AresSerono公司白介素－6獲歐洲專利[J];藥學(xué)進(jìn)展;1994年01期

10 倪培華,吳潔敏,王丹藝,應(yīng)雅韻;表達(dá)淋病奈瑟菌隱蔽性質(zhì)粒cppB重組體的構(gòu)建及鑒定[J];臨床檢驗(yàn)雜志;2001年06期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 黃家強(qiáng);卜夏;李卓婭;龔非力;;人TNFα分泌型、跨膜型和跨膜穩(wěn)定型重組體的構(gòu)建表達(dá)及殺瘤效應(yīng)[A];生命科學(xué)與生物技術(shù)：中國(guó)科協(xié)第三屆青年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];1998年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 周彬;乙型肝炎病毒CD重組體的分布以及臨床和病毒學(xué)特點(diǎn)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2008年

2 周偉強(qiáng);DOC-1R基因?qū)?xì)胞增殖周期影響的研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2003年

3 鄧小燕;人全基因組乙型肝炎病毒基因（亞）型間重組體研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2012年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前4條

1 梁小博;多功能淀粉酶OPMA-G模塊重組體的結(jié)構(gòu)與功能研究[D];吉林大學(xué);2012年

2 張津;FAM96B缺失重組體的構(gòu)建及其與Apoptin相互作用的研究[D];華中科技大學(xué);2012年

3 王浩然;共表達(dá)禽流感病毒H5、H7亞型HA基因DNA重組體構(gòu)建及小鼠免疫試驗(yàn)研究[D];延邊大學(xué);2006年

4 潘登;中國(guó)乙型肝炎病毒基因型間重組的鑒定[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

  本文關(guān)鍵詞：中國(guó)乙型肝炎病毒基因型間重組的鑒定，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：183434