發(fā)布時(shí)間：2018-03-27 08:05

  本文選題：非酒精性脂肪性肝病　切入點(diǎn)：雪菊總黃酮提取物　出處：《新疆醫(yī)科大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：目的:隨著生活水平的提高、生活方式的改變,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率逐年上升,嚴(yán)重威脅人類健康。1)探討烏魯木齊地區(qū)NAFLD的患病特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素,并評(píng)價(jià)NAFLD患者LSM與相關(guān)代謝參數(shù)的關(guān)系;2)研究雪菊總黃酮提取物(CTTFE)對(duì)小鼠NAFLD形成的抑制作用及其可能機(jī)制;3)研究雪菊主要成分CTTFE、黃諾瑪苷(CT01)和馬里苷(CT02)對(duì)H2O2誘導(dǎo)人肝LO2細(xì)胞損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制。為NAFLD的防治提供更多的理論依據(jù)。方法:第一部分以2574例體檢者資料為研究對(duì)象。將研究對(duì)象分為NAFLD組和對(duì)照組,分析兩組的生化指標(biāo)及相關(guān)疾病患病率,采用多因素logistic回歸分析評(píng)價(jià)NAFLD的危險(xiǎn)因素。再進(jìn)一步將NAFLD組分成肝臟硬度值(LSM)升高組和正常組,分析兩組的生化指標(biāo)及相關(guān)疾病的患病率,采用多因素logistic回歸分析評(píng)價(jià)NALFD患者發(fā)生LSM升高的危險(xiǎn)因素。第二部分采用昆明種雄性小鼠,將小鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、模型組、CTTFE100、200 mg/kg組及非諾貝特40 mg/kg組。小鼠在以高脂乳劑復(fù)制NAFLD模型的同時(shí),給予相應(yīng)的藥物8周后,觀察小鼠的飲食狀況、體重、測(cè)定肝重、肝重系數(shù)、血脂、肝脂、肝功能及抗氧化能力;用光鏡觀察肝臟的脂肪變性程度;用Western blot方法,檢測(cè)肝組織中脂肪分化相關(guān)蛋白(ADRP)表達(dá)的變化。第三部分采用人肝LO2細(xì)胞系,設(shè)置對(duì)照組、H2O2模型組(濃度為100μmol/L)、雪菊主要成分CTTFE、黃諾瑪苷(CT01)和馬里苷(CT02)分為低中高干預(yù)組(25、50、100μmol/L)。采用MTT法檢測(cè)CTTFE、CT01和CT02對(duì)LO2細(xì)胞活力的影響;TUNEL法檢測(cè)細(xì)胞凋亡率;熒光原位表達(dá)法檢測(cè)caspase-3的活性;NO試劑盒檢測(cè)NO水平。結(jié)果:第一部分本研究共檢出NAFLD患者930例,總患病率為36.13%。男性患病率為42.38%,女性患病率為30.13%,男女NAFLD患病率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.001)。按性別及年齡分層后,NAFLD總患病率在60~69歲組最高,達(dá)51.6%,男性在40~49歲組最高,達(dá)52.3%,女性在70歲以上組最高,達(dá)57.5%。NAFLD組的年齡、體重指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、腰圍(WC)、臀圍(HC)、腰臀比(WHR)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、尿酸(UA)、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(tc)及低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)值均較對(duì)照組高,且有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.001)。與對(duì)照組相比,nafld組高tg、高tc、低hdl-c、高ldl-c、高血壓、空腹血糖調(diào)節(jié)受損或糖尿病、肥胖、高尿酸血癥及肝功能異常的患病率升高,兩組相比有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.001),多因素logistic回歸結(jié)果顯示性別、年齡、sbp、alt、fbg、ua、tg及l(fā)dl-c與nafld密切相關(guān),or值均1,為nafld的危險(xiǎn)因素。930例nafld患者中高lsm組的年齡、bmi、sbp、dbp、wc、hc、whc、ast、hba1c、tg值均較正常lsm組高,且有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05或p0.001)。高lsm高tg、高tc、低hdl-c、高ldl-c、高血壓、糖代謝紊亂、肥胖、高尿酸血癥及肝功能異常的患病率高于正常lsm組,其中高血壓、血糖代謝紊亂及肥胖的患病率兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05),多因素logistic回歸模型結(jié)果顯示年齡、sbp、tg與lsm升高密切相關(guān),為lsm升高的危險(xiǎn)因素。第二部分在給予cttfe100-200mg/kg8周后,從肝臟病理學(xué)結(jié)果可以看出成功復(fù)制出小鼠nafld模型。cttfe低、高劑量可使小鼠肝組織脂肪變性的程度明顯減輕。與模型組相比,cttfe低、高劑量組肝重下降,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05);肝重系數(shù)下降,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05);肝組織中tc含量下降,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05);肝組織中tg含量下降,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05);ast、alt及alp水平?jīng)]有明顯變化,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05);cttfe低劑量組血清tg含量下降(p0.05),cttfe高劑量組血清tg含量下降(p0.01),且呈一定的量效關(guān)系;cttfe低、高劑量組血清tc含量均有一定程度的下降,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。cttfe低、高劑量組血清hdl-c含量均有一定的下降,其中高劑量組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05),cttfe低、高劑量組血清ldl-c升高,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。cttfe低、高劑量組肝中的mda含量均下降(p0.05)。cttfe低、高劑量組肝中的gsh-px含量均有升高,但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。westernblot檢測(cè)結(jié)果顯示,cttfe低、高劑量干預(yù)后均可降低adrp蛋白的表達(dá),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。第三部分與對(duì)照組相比,h2o2誘導(dǎo)的lo2細(xì)胞組,細(xì)胞活力明顯降低(p0.05);細(xì)胞凋亡率明顯增加(p0.05);caspase-3活性明顯升高(p0.05);no水平明顯升高。與h2o2組相比,不同濃度(25、50、100μmol/l)cttfe、ct01和ct02干預(yù)lo2細(xì)胞,細(xì)胞活力明顯提高;可有效抑制肝細(xì)胞凋亡的發(fā)生;caspase-3的活性明顯降低;抑制no的釋放,中、高濃度組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。結(jié)論:1)烏魯木齊市nafld的患病率較高,較前有增加趨勢(shì)。與肥胖、血脂異常、血糖代謝紊亂、高血壓、高尿酸血癥等多種代謝紊亂相關(guān)。因此,重視nafld的早期防治,積極治療糖脂代謝紊亂、高血壓、高尿酸血癥等,對(duì)于防止nafld進(jìn)一步發(fā)展具有非常重要的意義。2)在本實(shí)驗(yàn)條件下,cttfe可抑制高脂乳劑誘導(dǎo)的小鼠nafld的形成,對(duì)伴有的血脂異常有一定的調(diào)節(jié)作用,部分機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)血脂紊亂、緩解氧化應(yīng)激/脂質(zhì)過氧化損傷以及下調(diào)ADRP蛋白的表達(dá)有關(guān)。3)雪菊三種有效成分CTTFE、CT01、CT02均對(duì)H2O2誘導(dǎo)的人肝LO2細(xì)胞損傷具有保護(hù)效應(yīng),可提高細(xì)胞的活力,其抑制細(xì)胞凋亡、caspase-3活性的升高及NO的釋放,可能是其肝細(xì)胞保護(hù)的重要機(jī)制之一。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：新疆醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R575.5

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1 李瀚e，

本文編號(hào)：1670692