本文選題：肝硬化　切入點：失代償　出處：《南方醫(yī)科大學》2014年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：研究背景 失代償性肝硬化死亡率高,預后評分常用Child-Turcotte-Pugh評分(CTP)和終末期肝病模型評分(MELD),但各有其局限性,失代償性肝硬化病人短期預后評分仍在不斷探尋。 感染是失代償性肝硬化病人常見并發(fā)癥,細菌性感染可使其死亡率明顯增加。近年來有不少研究探尋簡單、客觀的指標反應失代償性肝硬化病人炎癥病理過程,預測短期死亡率：Cervoni等發(fā)現(xiàn)C反應蛋白(CRP)為失代償性肝硬化病人6個月死亡的獨立危險因素；歐洲肝臟學會慢性肝衰竭聯(lián)合會研究結(jié)果提示,白細胞計數(shù)(WBC)升高為慢加急肝衰竭病人28天死亡的獨立危險因素；白細胞亞群的臨床研究主要集中在中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)上,它在心血管疾病、多種消化道腫瘤、非酒精性脂肪性肝病和肝硬化病人中,可能通過反映炎癥程度和宿主免疫調(diào)節(jié)狀態(tài)兩方面提示預后。 近年來的研究表明,血小板(PLT)在炎癥損傷的過程中可能參與重要角色。在鼠急性病毒性肝炎模型中發(fā)現(xiàn),PLT參與細胞毒性淋巴細胞介導的肝細胞損傷；淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒感染的小鼠模型上發(fā)現(xiàn),LCMV感染時PLT活化、征召并浸潤肝臟,并釋放5-羥色胺致肝內(nèi)微循環(huán)障礙,最終致組織損傷；由此可致外周血PLT計數(shù)減少。PLT計數(shù)減少是進展性慢性丙型肝炎病人出現(xiàn)臨床并發(fā)癥和死亡的獨立危險因素,也曾被報道是急性黃疸型乙型病毒性肝炎短期死亡的獨立危險因素。但也有些臨床研究表明,PLT與短期生存率無關,這些研究群體包括靜止期肝硬化病人和乙型病毒性肝炎相關的慢加急肝衰竭病人。外周血PLT計數(shù)在失代償性肝硬化病人中預后作用未能達到統(tǒng)一。 從肝病進展相關的病理生理機制角度,炎癥指標可能有著與經(jīng)典的肝功能評分(如CTP評分或MELD評分)不一樣的預后評判作用。另一方面,理想情況下,我們建立的評分模型旨在病情發(fā)展最初階段評估其預后。然而在臨床實踐中,病人就診時常常處于疾病的不同發(fā)展階段,入院時的“基線指標”只能是相對的,臨床上常常需要多次監(jiān)測病人的炎癥指標,以更好地指導治療和判斷病情預后。臨床研究中,Cervoni等通過結(jié)合預測指標的變化提高了模型預測終點的準確性。綜合上述觀點,炎癥指標結(jié)合變化趨勢也許能夠更好預測患者的預后。 迄今針對中國人群以慢性乙型肝炎相關的失代償性肝硬化為主的群體研究較少。本研究分析臨床常用炎癥指標(WBC及所占白細胞亞類比值、CRP、PLT)入院基線值及其住院期間的動態(tài)變化對失代償肝硬化(CTP7分)病人的短期預后預測價值。 研究方法 1.研究對象 方法為回顧性隊列研究,選擇性收錄2009年1月至2013年4月于廣州市南方醫(yī)院住院病人。納入標準：1.年齡18歲；2.肝硬化且CTP≥7分。肝硬化診斷根據(jù)明確的影像學或肝活檢病理報告,同時結(jié)合門脈高壓和脾功能亢進的臨床表現(xiàn)和體征、實驗室檢查結(jié)果。排除標準：1確診腫瘤性疾��；2確診器質(zhì)性腎臟��；3.肝外膽管結(jié)石；4.妊娠；5.合并HIV感染；6.住院時間≤5天；7.未能獲得入院90天后的生存資料。 2.研究指標和方法 記錄病人入院基本特征、肝硬化相關并發(fā)癥,基礎生化指標。記錄WBC計數(shù)、NE和LYM比值、PLT計數(shù)、CRP入院基線值及上述指標在住院治療期間值、住院極值(最大值和／或最小值：分別記為max和min)。其中,將病人入院后3日內(nèi)檢測值定義為基線值；病人入院后距離基線檢測值≥5天的第2次檢測值定義為治療期間值；住院期間指標的最大值和／或最小值定義為住院極值。 以入院基線值計算CTP和MELD評分,分別記為CTP1和MELD1;用住院期間極值計算CTP、MELD, iMELD和MELD-Na,分別記為CTPmax、 MELDmax, iMELDmax和MELD-Namax。 3.終點設置 病人入院后90天內(nèi)死亡或生存為隨訪終點。病人在住院期間死亡,或病情無明顯好轉(zhuǎn)且出院后以電話隨訪家屬確定患者死亡,或病情惡化且放棄搶救治療出院,均判斷為死亡病例。其余情況及入院后90天行肝移植病人判斷為生存病例。 4.統(tǒng)計分析 定量資料用均數(shù)±標準誤或中位數(shù)(95%置信區(qū)間)表示,定性資料用率表示。根據(jù)數(shù)據(jù)特征組間比較用t檢驗,Mann-Whitney U檢驗或x2檢驗。單因素分析結(jié)果具有顯著性變量納入二分類Logistic回歸分析,用逐步回歸向前(Forward, LR)篩選變量。自變量間共線性用Spearman's相關分析和方差膨脹因子(VIF)檢驗。以偽決定系數(shù)(CoxSnell R2)選擇擬合優(yōu)度最高的模型(Model).模型和各炎癥指標對終點預測的準確性用受試者工作特征曲線(ROC)下面積值(AUROC)估計,并用以最大約登指數(shù)選取最佳臨界值(cutoff),不同評分模型對終點預測的AUROC值比較用DeLong檢驗。納入病例累積生存率曲線用Kaplan-Meier表示,不同獨立危險因素分層的生存曲線比較用Log-Rank檢驗。Logistic分析得到的Model及對終點事件預測ROC診斷試驗偏倚大小用Bootstrap進行估計。 ROC分析用Medcalc v12.7.0(Acacialaan, Belgium), Bootstrap估計AUROC值偏倚用SAS v9.2(SAS Inc, Cary, NC, USA)。其余所有統(tǒng)計分析用SPSS v20.0(IBM Corp, Armonk, NY)。 P0.05(雙側(cè))為差異有統(tǒng)計學意義。 結(jié)果 1.病人基本特征 357例病人的平均年齡(49.58±0.66)歲,男性284例。入院后90天內(nèi)死亡94例。肝硬化病因：286例與慢性乙型肝炎病毒感染相關,33例確診為酒精性肝硬化,14例為隱源性肝硬化,9例與慢性丙型肝炎相關,其他病因共15例。入院3天內(nèi)并發(fā)食管靜脈曲張破裂出血52例、腹水290例、肝性腦病46例,住院期間診斷臨床感染256例。考慮與肺部感染相關(48.4%)和符合自發(fā)性細菌性腹膜炎診斷(39.5%)共占87.9%。 2.感染指標入院基線值對失代償期肝硬化病人的預后分析 單變量分析結(jié)果：除白蛋白外,死亡組比生存組有更高的總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、凝血酶原國際標準化比值、CTP和MELD評分,和更低的血鈉。住院期間并發(fā)肝衰竭病人比其他病人住院時間更長,年齡更輕,有更高的靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水、感染發(fā)生率；除肌酐外,肝衰竭病人的基礎生化指標均提示其肝功能顯著差于其他病人。住院期間并發(fā)肝衰竭病人WBC計數(shù)及其NE比值較無肝衰竭病人高,LYM比值無非肝衰竭病人低；但CRP水平,PLT計數(shù)在兩組間無統(tǒng)計學差異。 多變量分析結(jié)果：入院3天內(nèi)并發(fā)肝性腦病、住院期間合并感染、總膽紅素值、肌酐、血鈉、INR、LYM比值為90天死亡的獨立危險因素。多變量分析的Logistic模型對90天死亡終點判斷的AUROC(95%置信區(qū)間)值為0.835(0.787,0.883)。 3.感染指標住院期間變化值對失代償期肝硬化病人的預后分析 3.1住院期間變化值對失代償期肝硬化病人的預后作用 死亡組WBC計數(shù)和NE比值基線值和住院期間各值均顯著高于生存組,而LYM比值各值均顯著低于生存組；入院短期內(nèi)PLT計數(shù)降低和CRP水平升高的幅度死亡組較生存組大。 除白蛋白外,相比起基線值指標單變量分析結(jié)果極值與結(jié)局有更明顯的相關；將感染指標對研究終點做ROC曲線選取cutoff值,同其他單因素分析具有統(tǒng)計學差異的極值指標進行Logistic分析結(jié)果,最優(yōu)模型(Model) CoxSnellR2為0.432。除了總膽紅素最大值、肌酐最大值、血鈉最小值、INR最大值為90天死亡的獨立危險因素外,Model中還包括WBCmin (OR:3.109,95%CI:1.444,6.693), LYMmax (OR:6.071, CI:2.681,13.740)和PLTmax (OR:4.371,CI：1.670,11.430)。住院期間具有WBCmin4.99×109/L和／或LYMmax≤31.5%和／或PLTmax≤165×109/L的病人有更差的肝／腎功能,其90天生存率顯著低于其他病人。 3.2多變量Logistic模型的預測價值及模型驗證 與CTPmax、MELDmax、MELD-Namax和iMELDmax評分比較,多因素分析建立Model預測終點有最高的AUROC值,為0.923,95%置信區(qū)間(CI)為0.890,0.948；兩兩比較差異有統(tǒng)計學意義。 由Logistic模型公式推導得出：進入Logistic模型的感染指標對90天結(jié)局可能起到的預后作用隨著肝功能的情況變化而變化。 將失訪病例中MELDmax35的病人記為90天內(nèi)死亡,并與357例納入病例進行Logistic分析,Cox　Snell R2為0.428；其中WBCmin OR (CI)為2.468(1.178,5.170), LYMmax OR (CI)為6.503(2.901,14.570), PLTmax OR(CI)為3.956(1.573,9.949),含有失訪病例的Logistic模型預測終點AUROC為0.924(CI：0.895-0.953)。 Bootstrap1000次Logistic分析結(jié)果Model中變量系數(shù)檢驗差異有統(tǒng)計學意義,WBCmin、LYMmax、PLTmax偏倚分別為：0.023、0.089、0.038。用Bootstrap估計Model預測終點ROC診斷試驗結(jié)果：1000次AUROC均值±標準差為0.928±0.0005(CI：0.927,0.929),其AUROC均值與原始均數(shù)相差0.003。 結(jié)論 1.常用感染指標入院基線值與失代償性肝硬化病人短期死亡有顯著相關 除傳統(tǒng)的肝腎功能指標外,住院期間有無并發(fā)感染,患者入院內(nèi)3天的WBC計數(shù)、NE和LYM比值與失代償期肝硬化病人短期死亡顯著相關；多變量分析結(jié)果顯示,住院期間有無合并感染和LYM比值為入院后90天內(nèi)死亡的獨立危險因素；住院期間合并感染及入院LYM比值基線值≤17.4%的生存率顯著低于其他病人。 2.炎癥持續(xù)提示肝硬化病人短期預后不良 住院期間極值指標比入院基線值指標與結(jié)局相關性更加明顯；住院期間感染指標的變化趨勢更能提示患者預后；住院期間WBC持續(xù)升高大于4.99×109/L,所占LYM比值和PLT持續(xù)低于31.5%和165×109/L為90天死亡的獨立危險因素；三者結(jié)合膽紅素、肌酐、凝血功能和血鈉,對90天短期死亡率對預后判斷比其他評分系統(tǒng)的準確性高。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R575.2

【參考文獻】

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1 吳柳;范竹萍;;239例肝硬化失代償期患者的短期預后評估[J];肝臟;2009年01期

2 Hsiu-Lung Fan;Po-Sheng Yang;Hui-Wei Chen;Teng-Wei Chen;De-Chuan Chan;Chi-Hong Chu;Jyh-Cherng Yu;Shih-Ming Kuo;Chung-Bao Hsieh;;Predictors of the outcomes of acute-on-chronic hepatitis B liver failure[J];World Journal of Gastroenterology;2012年36期

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本文編號：1566267