發(fā)布時(shí)間：2018-02-05 23:00

  本文關(guān)鍵詞： 乙型 肝炎 瞬時(shí)彈性掃描 肝臟硬度值 ALT持續(xù)正常 ALT持續(xù)或間斷升高　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2014年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景 1.慢性乙型肝炎患者的疾病負(fù)擔(dān) 據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)道,全球約20億人曾感染過乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV),其中4億人為慢性HBV感染者。慢性HBV感染可以持續(xù)幾十年,帶來的后果從無癥狀的攜帶狀態(tài)到發(fā)展為肝硬化、原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。在亞太地區(qū),由于HBV慢性感染引起的肝硬化最終致死的人數(shù)超過每年20萬,由于HCC致死的更高達(dá)每年30萬。目前為止醫(yī)學(xué)上尚無根治乙肝的方法,然而,經(jīng)過大量循證醫(yī)學(xué)證明,抗病毒治療是目前治療慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B, CHB)最有效的方法。通過抗病毒治療,最大限度的長期抑制HBV,可延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其它肝病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。歐美及亞太地區(qū)的慢性乙型肝炎病毒防治指南均指出,對HBV DNA≥2000～20,000IU/mL、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)異常或大于2倍最高正常上限(upper limit of normal, ULN)的慢性乙型肝炎患者,或者肝活檢表明具有顯著性肝纖維化的患者,應(yīng)開始啟動抗病毒治療；對非活動性HBV攜帶者應(yīng)長期隨訪觀察。 2. ALT2×ULN的CHB患者監(jiān)測肝纖維化情況的必要性 鑒于慢性HBV感染者疾病譜的多樣性,慢性HBV感染的自然史是一個(gè)動態(tài)變化的過程,HBV感染的各階段也并非序貫發(fā)生,對就診時(shí)ALT正�；蜉p度升高的慢性HBV感染者疾病狀態(tài)的判斷,主要依賴于既往化驗(yàn)結(jié)果等病史資料。 綜述分析表明,對患者進(jìn)行6-12個(gè)月以上觀察,3次以上ALT持續(xù)正常(persistently normal ALT, PNALT)的HBeAg陰性慢性HBV感染者,肝活檢提示輕度以上肝臟炎癥活動的比例占10%,中度以上肝纖維化的比例為8%,而在HBV DNA≤20,000IU/ml的患者當(dāng)中,相應(yīng)的比例更低(分別為3%和5%)。國外有研究表明,符合嚴(yán)格定義PNALT (對患者進(jìn)行12個(gè)月以上的隨訪觀察,每次隨訪間隔2月以上,連續(xù)3次以上ALT水平均正常)的HBeAg陰性慢性HBV感染者,經(jīng)組織學(xué)證實(shí)有顯著肝臟疾病的比例非常低,考慮為非活動性HBV攜帶者,無需進(jìn)行肝活檢或立即啟動抗乙肝病毒治療,可繼續(xù)長期隨訪觀察。然而,國內(nèi)學(xué)者對252例符合嚴(yán)格定義PNALT患者進(jìn)行肝活檢,結(jié)果顯示,25.4%患者具有顯著肝炎活動或肝纖維化,8.4%患者已形成肝硬化。國外類似研究也提示,對ALT持續(xù)正�；蜉p度升高的慢性HBV感染者,在肝活檢不可得時(shí),可能會漏診40.2%-65.5%HBeAg陽性以及13.8%-63.9%HBeAg陰性達(dá)到顯著性肝纖維化需要抗病毒治療者。故對真正的非活動性HBV攜帶者的診斷,需經(jīng)過更長期的隨訪確認(rèn)。因此,歐美及亞太地區(qū)的管理指南建議,對于ALT正�；蜉p度升高者,若肝組織活檢提示中度以上肝組織炎癥壞死或纖維化,應(yīng)開始抗病毒治療；對年齡40歲以上的慢性HBV感染者,尤其ALT處于正常高值或ALT持續(xù)或間斷升高(persistently or intermittently elevated ALT, PIEALT)者,建議行肝組織學(xué)檢查以及早發(fā)現(xiàn)肝臟病變并開始抗病毒治療改善預(yù)后。 3. FibroScan(?)監(jiān)測肝纖維化的優(yōu)勢 然而,經(jīng)皮穿刺肝組織學(xué)檢查的有創(chuàng)性本質(zhì)、取樣誤差及觀察者間誤差等,限制了肝活檢作為普查手段隨診應(yīng)用。目前肝纖維化血清指標(biāo)的各種組合、影像學(xué)檢查如肝臟彈性硬度等無創(chuàng)診斷方法正被廣泛研究。采用FibroScan(?)測量的肝臟硬度(liver stiffness measurement, LSM)與肝纖維化程度有良好相關(guān)性,LSM作為肝纖維化診斷的替代手段已得到廣泛驗(yàn)證及應(yīng)用。盡管ALT是FibroScan(?)測量準(zhǔn)確度的一個(gè)重要影響因素,可是既往大量的研究也表明,在ALT2×ULN時(shí),FibroScan(?)診斷準(zhǔn)確度受ALT影響較小,其評估肝臟纖維化程度時(shí)診斷效能高,可以使58%～80%的患者免于肝穿。根據(jù)既往已有的研究結(jié)果,對于ALT2×ULN的慢乙肝人群,診斷以及排除進(jìn)展期肝纖維化的標(biāo)準(zhǔn)分別是LSM≥10.6kPa和LSM7.4kPa。 4.未解決的醫(yī)學(xué)問題 合適地啟動治療時(shí)機(jī)對慢乙肝患者的抗病毒治療來說十分重要,對未行肝活檢的病人來說,主要以ALT2×ULN作為啟動抗病毒治療的指征。然而,隨著近期國際上有關(guān)針對ALT最高正常上限的調(diào)整建議(男性30IU/L,女性19IU/L),單純運(yùn)用傳統(tǒng)定義的ALT2×ULN來決定是否需要啟動抗病毒治療仍顯不足,ALT水平也不能完全反應(yīng)肝臟纖維化的程度。LSM能否輔助區(qū)分慢性乙型肝炎患者與非活動性HBV攜帶者尚有待驗(yàn)證。在ALT正常或輕度升高的HBV感染者中進(jìn)行LSM檢測,可較大程度避免ALT及膽紅素水平對LSM的影響,這部分患者LSM分布特征尚未有詳細(xì)描述報(bào)道,而且在傳統(tǒng)定義下ALT2×ULN的CHB患者可能已經(jīng)存在進(jìn)展性肝纖維化或者正在向進(jìn)展性肝纖維化發(fā)展。我們的研究目的是運(yùn)用無創(chuàng)的FibroScan(?)評估該人群的肝臟纖維化程度以及一些相關(guān)的影響因素。 研究目的 1.描述ALT持續(xù)正常及持續(xù)或間斷升高的慢性乙型肝炎患者LSM的范圍、特征； 2.評估與ALT持續(xù)正常及持續(xù)或間斷升高的慢性乙型肝炎患者的LSM相關(guān)的因素； 3.描述PNALT與PIEALT人群的性別組成、年齡、體質(zhì)指數(shù)、血清HBV DNA含量、HBeAg狀態(tài)等臨床特征。 研究方法 1.樣本來源 病例均來自于南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科門診2012年9月～2013年4月期間就診的慢性乙型肝炎患者。符合以下入選標(biāo)準(zhǔn)的患者將入組研究：(1)HBsAg陽性超過6個(gè)月；(2)參加本觀察研究前1周內(nèi)檢測表明ALT≤2xULN;(3)未接受抗乙肝病毒治療或既往接受抗病毒治療已停藥至少1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并HCV、HDV、HIV感染；(2)過去1年檢測ALT少于3次；(3)有肝功能失代償或肝細(xì)胞癌病史；(4)妊娠婦女或其他因素不適宜行肝臟硬度檢測者。 2.數(shù)據(jù)收集 符合條件受試者將在入組時(shí)接受關(guān)于其病史的調(diào)查問卷,同時(shí)收集以下數(shù)據(jù)：既往1年或以上的以及本研究前1周內(nèi)的ALT水平,AST水平,乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)定量/定性,乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)定量/定性、血清乙肝病毒DNA (HBV DNA)定量；若有血小板計(jì)數(shù)、空腹血糖、高/低密度脂蛋白、甘油三酯等資料亦一并收集。進(jìn)行常規(guī)體檢,記錄身高、體重、腰圍、血壓。 3.谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)持續(xù)正常及持續(xù)或間斷升高的定義 根據(jù)可獲得的臨床資料,對ALT水平的描述主要分為以下三組：組1：ALT持續(xù)正常(PNALT),在最近1年以上的隨訪內(nèi)≥3次,每次間隔2個(gè)月以上,ALT水平均正常,且入組時(shí)ALT仍為正常者；ALT持續(xù)或間斷升高(PIEALT)根據(jù)ALT波動水平進(jìn)一步分為兩個(gè)亞組,組2：ALT持續(xù)或間斷輕度升高,在最近1年以上的隨訪內(nèi)≥3次,每次間隔2個(gè)月以上,ALT水平至少有1次升高,但小于2xULN；組3：ALT持續(xù)或間斷明顯升高,在過去1年隨訪內(nèi)≥3次,每次間隔2個(gè)月以上,ALT水平至少有1次升高至大于2xULN；PIEALT入組時(shí)ALT2xULN。 4.LSM的測量 LSM采用FibroScan(?)(ECHOSENS,法國巴黎)測量。具體操作方法參照FibroScan(?)用戶手冊及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,由操作經(jīng)驗(yàn)500次以上的檢測人員進(jìn)行檢測�；颊哐雠P位,右臂上抬置于頭部以充分暴露肋間隙。檢測區(qū)域?yàn)橛覀?cè)腋前線至腋中線第7、8、9肋間隙,連續(xù)多次檢測,每位受檢者要求至少取得10次成功測量,測量值的四分位間距與測量值中位數(shù)的比值(Inter-Quarter Ratio/Median, IQR/M)小于30%,檢測成功率大于60%,取中位數(shù)作為最終測定結(jié)果,結(jié)果單位為千帕(kilo Pascal, kPa)。 5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)用SPSS13.0軟件(version13.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA)分析。正態(tài)分布資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(Mean±standard deviation,x±s),偏態(tài)分布資料以中位數(shù)(最小值-最大值)(Median(min-max))表示；正態(tài)分布資料采用F檢驗(yàn)以及t檢驗(yàn)進(jìn)行比較,偏態(tài)分布資料用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)數(shù)資料以率和構(gòu)成比表示,用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。多因素分析：以LSM≥7.4kPa以及LSM≥10.6kPa為應(yīng)變量(Y：小于=0,大于等于=1)；以下列因素作為多因素分析：男性、年齡40歲、體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)≥24kg/m2、腰圍、入組時(shí)ALT1×ULN、HBeAg狀態(tài)、HBV DNA≥5log10copies/mL、是否有抗病毒史。取雙側(cè)檢驗(yàn),P值0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果 1.受試者入組情況 本研究共入組241名受試者。21人(8.7%)由于1年內(nèi)ALT檢測次數(shù)未足3次,7人(2.9%)因合并感染HCV以及5人(2.1%)因LSM檢測失敗而排除。最終208名受試者納入分析,22.6%(47/208)的受試者LSM≥7.4kPa,6.7%(14/208)受試者LSM≥10.6kPa。 2.根據(jù)ALT水平分組受試者的臨床特征 所有受試者的平均LSM為(6.2±2.9)kPa(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)。PIEALT受試者的平均LSM顯著高于PNALT受試者(7.2±3.5kPa vs5.6±2.4kPa, P0.001),組2和組3之間(組2,ALT持續(xù)或間斷輕度升高；組3,ALT持續(xù)或間斷明顯升高)LSM無差別(P=0.492)。PIEALT受試者BMI (23.2±3.5kg/m2vs.21.7±2.8kg/m2, P=0.001)、HBV DNA定量(5.6±2.1loglo拷貝/ml vs.4.6±2.0log10拷貝/ml,P=0.011)顯著高于PNALT受試者,在組2和組3之間這兩個(gè)指標(biāo)無差異。在PNALT受試者中,LSM≥7.4kPa及LSM≥10.6kPa者分別占14.3%(18/126)和2.4%(3/126)；在PIEALT受試者中,這個(gè)比例分別是35.4%(29/82)以及13.4%(11/82),顯著高于PNALT組；這個(gè)比例在組2和組3之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18/55(32.7%)vs.11/27(40.7%),P=-0.318]。入組時(shí)ALT≥1×ULN的患者LSM7.4kPa比例高于入組時(shí)ALT≤1×ULN的患者(37.0%vs.15.6%,P=0.000)。3.根據(jù)性別、年齡、BMI分類的LSM情況 男性LSM顯著高于女性(6.6±2.9kPa vs.5.4±2.9kPa, P=0.000)。年齡高于40歲受試者其LSM亦顯著高于年齡小于40歲受試者(7.2±4.0kPa vs.5.9±2.6kPa,P=0.014)。根據(jù)中國成年人超重與肥胖指南,我們定義超重為BMI≥24kg/m2, LSM在BMI≥24kg/m2的受試者中有增高的趨勢,但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.543)。LSM在HBeAg陽性和陰性受試者中沒有差別(p0.05)。 4.受試者LSM的影響因素 在雙變量相關(guān)分析中男性、ALT1×ULN、HBeAg陽性與LSM≥7.4kPa具有相關(guān)性,相關(guān)系數(shù)分別為0.2、0.253、0.158；年齡40歲、ALT1xULN、HB V DNA定量≥51oglo拷貝/ml與LSM10.6kPa相關(guān),相關(guān)系數(shù)分別為0.138、0.258、0.224。在Logistic多元回歸分析中,ALT1×ULN(OR=2.632, P=0.037)、男性(OR=5.29,P=0.012)是LSM7.4kPa的獨(dú)立影響因素；HBV DNA定量大于51oglo拷貝/mL是LSM≥10.6kPa唯一的獨(dú)立影響因素(OR=13.84,P=0.046)。 結(jié)論 1.ALT持續(xù)正常和ALT持續(xù)或間斷升高慢乙肝患者的肝臟硬度值為(6.2±2.9)kPa(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差)。 2.在ALT持續(xù)或間斷升高和ALT持續(xù)正常的慢乙肝患者中,分別有超過1/3以及約15%的人不能排除進(jìn)展性肝纖維化(LSM≥7.4kPa)的可能；同時(shí)大約14%的ALT持續(xù)或間斷升高的患者可考慮診斷為進(jìn)展性肝纖維化(LSM≥10.6kPa)。 3.對于ALT1×ULN、HBV DNA定量大于51oglo拷貝/mL的男性慢乙肝患者,我們建議對其進(jìn)行密切的隨訪。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R512.62

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1492986