本文關(guān)鍵詞：ALT正常HBV DNA陽(yáng)性的慢性HBV感染者抗病毒治療時(shí)機(jī)的探討　出處：《廣西醫(yī)科大學(xué)》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

  更多相關(guān)文章： ALT正常 慢乙肝 肝組織病理 抗病毒治療 ALT正常 慢乙肝 核苷(酸)類似物 抗病毒治療 臨床療效 ALT正常 慢乙肝 核苷(酸)類似物 抗病毒 臨床轉(zhuǎn)歸

【摘要】：背景CHB患者治療總體目標(biāo)是最大限度長(zhǎng)期抑制HBV DNA,減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化,延緩和減少終末期肝病及其并發(fā)癥發(fā)生,因此及時(shí)進(jìn)行評(píng)估和發(fā)現(xiàn)顯著性肝纖維化、早期診斷肝硬化并給予抗病毒治療是慢性肝病管理的關(guān)鍵。不同指南對(duì)于哪類CHB患者,特別是伴PNALT患者中哪些需要接受肝活檢的建議存在一定差異,而目前臨床研究重點(diǎn)之一為探索免疫耐受期以及HBeAg陰性且HBV DNA低于20,000 IU/ml患者抗病毒治療指征以及其療效分析。因此,本部分將通過(guò)對(duì)大樣本量CHB患者進(jìn)行回顧性分析,探討患者肝組織病理變化特征及篩選反映顯著性肝組織學(xué)異常的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)目的對(duì)ALT正常HBV DNA陽(yáng)性的慢性HBV感染者進(jìn)行病理組織學(xué)及臨床特征的分析,探討如何在缺乏肝組織病理學(xué)證據(jù)的情況下利用非侵入性指標(biāo),對(duì)這部分患者進(jìn)行肝臟疾病活動(dòng)狀態(tài)的判斷,從實(shí)踐的角度證實(shí)對(duì)于持續(xù)ALT正常的慢性HBV感染者治療的必要性。方法研究對(duì)象來(lái)源于2002年5月至2015年1月在廣西醫(yī)科大學(xué)一附院感染性疾病科門診及病房診治,經(jīng)充分知情并簽署知情同意書后進(jìn)行肝活檢的所有HBV DNA陽(yáng)性的慢性HBV感染者。按照入選標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合條件的研究對(duì)象,對(duì)其病理組織學(xué)特征及臨床特征進(jìn)行描述性分析。結(jié)果1、215例患者平均年齡39.4歲,最大年齡64歲,最小年齡16歲。男性144例(67%),女性71例(33%)。有明確家族史的92例(42.8%),家族史不詳?shù)?8例(40.9%),無(wú)家族史的35例(16.3%)。HBeAg陽(yáng)性82例(38.1%),HBeAg陰性133例(61.9%)。ALT均數(shù)28.08±7.87U/L, AST均數(shù)27.86±6.68U/L, HBV DNA均數(shù)4.99±1.771og10。2、215例患者肝組織炎癥活動(dòng)度均數(shù)1.47±0.847,纖維化程度均數(shù)1.33±1.207。G2和S2的患者93例(43.3%),G≥2和S2的患者32例(14.8%),G2和S≥2的患者24例(11.2%),G≥2和S≥2的患者66例(30.7%)。3、215例患者中炎癥活動(dòng)分布：G0者22例(10.2%),G1者95例(44.2%),G2者74例(34.4%),G3者22例(10.2%),G4者2例(0.9%)。纖維化分布：S0者69例(32.1%),S1者56例(26%),S2者51例(23.7%),S3者27例(12.6%),S4者12例(5.6%)。無(wú)/輕度肝組織損傷(G2和S2)93例(43.3%),中、重度肝組織損傷(G≥2或S≥2)122例(56.7%)。4、將215例患者按照年齡分為三組：30歲組,30-39歲組,≥40歲組。G≥2的患者在三組中分別為：14例(35.9%),27例(42.86%),57例(50.44%),三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。S≥2的患者在三組中分別為：10例(25.64%),24例(38.1%),56例(49.56%),三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.026)。中、重度肝組織損傷在三組中的分布為：17例(43.59%),30例(47.62%),75例(66.37%),三組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。5、將215例患者按照HBV DNA水平分為三組：HBV DNA3log10,3 log10 ≤HBV DNA61og10, HBV DNA≥61og10。三組中G≥2的患者分別為18例(69.23%),55例(44.35%),25例(38.46%),(P=0.025)。三組中S≥2的患者分別為17例(65.38%),53例(42.74%),20例(30.77%)(P=0.004)。三組中、重度肝組織損傷分別為20例(76.92%),70例(56.45%),32例(49.23%)(P=0.047)。6、HBeAg陽(yáng)性患者82例,其中G≥2者28例(34.15%),S≥2者24例(29.27%),中、重度肝組織損傷(G≥2或S≥2)者37例(45.12%)。HBeAg陰性患者133例,其中G≥2者70例(52.63%),S≥2者66例(49.62%),中、重度肝組織損傷(G≥2或S≥2)者85例(63.91%)。兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。7、將215例患者按照年齡分為三組,30歲,30～39歲,≥40歲,分析各組中存在中、重度肝組織損傷的患者比例,并結(jié)合家族史、HBeAg狀態(tài)、HBV DNA水平分析其中、重度肝組織損傷患者比例的變化情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡較大,HBV DNA低載量,HBeAg陰性是影響肝組織損傷的主要因素。8、對(duì)11例平均隨訪2.8年的持續(xù)ALT正常的慢乙肝患者進(jìn)行了二次肝穿,8例基線時(shí)國(guó)產(chǎn)試劑檢測(cè)為HBV DNA陰性的患者經(jīng)過(guò)平均2.8年后,有5例患者肝組織發(fā)生進(jìn)展,這8例患者在進(jìn)行二次肝穿時(shí)使用羅氏高靈敏度試劑進(jìn)行復(fù)測(cè),有7例HBV DNA為陽(yáng)性。3例基線時(shí)國(guó)產(chǎn)試劑檢測(cè)為HBV DNA陽(yáng)性的患者,經(jīng)過(guò)平均2.8年后肝組織學(xué)都發(fā)生了進(jìn)展。結(jié)論1、ALT正常HBV DNA陽(yáng)性的慢性HBV感染者中存在不同程度的肝組織學(xué)改變,其中有56.7%的患者存在中、重度肝組織損傷,達(dá)到指南建議的抗病毒治療指征。2、ALT正常HBV DNA陽(yáng)性的慢性HBV感染者依然有病情進(jìn)展的可能。3、ALT正常HBV DNA陽(yáng)性的慢性HBV感染者中,有家族史、HBeAg陰性、HBV DNA水平較低的患者肝組織學(xué)改變程度更明顯,因此對(duì)ALT正常HBV DNA陽(yáng)性的慢性HBV感染者應(yīng)結(jié)合其家族史、HBeAg狀態(tài)、HBV DNA水平進(jìn)行個(gè)體化管理與治療。屬性不符背景在慢乙肝防治指南的指導(dǎo)下,抗病毒治療已被肝病科臨床醫(yī)生廣泛接受,對(duì)于ALT升高的CHB患者應(yīng)該積極進(jìn)行抗病毒治療這一觀點(diǎn)已無(wú)爭(zhēng)議,但臨床醫(yī)生的困惑在于持續(xù)ALT正常HBV DNA陽(yáng)性的慢性HBV感染者,由于擔(dān)心這部分患者抗病毒療效差、耐藥風(fēng)險(xiǎn)增加,多數(shù)學(xué)者建議ALT正常HBV DNA陽(yáng)性的慢性HBV感染者暫時(shí)不進(jìn)行抗病毒治療。各國(guó)指南同樣建議ALT正常的HBV感染者不需抗病毒治療。本研究第一部分已經(jīng)看到,持續(xù)ALT正常HBV DNA陽(yáng)性的慢性HBV感染者存在不同程度的肝組織損傷,且不進(jìn)行抗病毒治療疾病有進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn),提示持續(xù)ALT正常HBV DNA陽(yáng)性的慢性HBV感染者有抗病毒治療的必要性。但是對(duì)這部分人群進(jìn)行抗病毒治療臨床療效如何,會(huì)不會(huì)增加病毒學(xué)突破的風(fēng)險(xiǎn),這些都是困擾著臨床醫(yī)生的問(wèn)題。目前相關(guān)的研究報(bào)道結(jié)論不一。目的本研究以持續(xù)ALT正常HBV DNA陽(yáng)性的慢性HBV感染者為主要研究對(duì)象,研究其核苷(酸)類似物抗病毒治療的臨床療效,并與ALT輕度升高(1～2×ULN)及ALT明顯升高(2×ULN)的HBV感染者進(jìn)行病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg血清學(xué)應(yīng)答以及病毒學(xué)突破的分析比較。探討持續(xù)ALT正常HBV DNA陽(yáng)性的慢性HBV感染者抗病毒治療的臨床療效,為臨床中持續(xù)ALT正常HBVDNA陽(yáng)性的慢性HBV感染者抗病毒治療的可行性提供臨床研究依據(jù)。方法研究對(duì)象來(lái)源于2002年1月至2014年1月本研究團(tuán)隊(duì)的抗病毒治療隊(duì)列。按照基線ALT水平分為研究組(ALT正常)、對(duì)照1組(ALT輕度升高)、對(duì)照2組(ALT明顯升高),給予核苷(酸)類似物抗病毒治療,同時(shí)與ALT輕度升高及ALT明顯升高組對(duì)比其抗病毒療效。應(yīng)用SPSS20.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,采用壽命表法計(jì)算病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg血清學(xué)應(yīng)答和臨床終點(diǎn)事件(病毒學(xué)突破)的累積進(jìn)展率、年發(fā)生率。結(jié)果1、本研究共入選256例病例,其中研究組85例,對(duì)照1組90例,對(duì)照2組81例。男性182例(71.1%),女性74例(28.9%),基線ALT均數(shù)79.88 ±61.15U/L, HBV DNA均數(shù)1.44±1.461og10, HBeAg陽(yáng)性103例(40.2%),HBeAg陰性153例(59.8%),平均隨訪時(shí)間3.13年。2、研究組3月、6月、9月病毒學(xué)應(yīng)答累計(jì)發(fā)生率分別為64%、96%、100%,對(duì)照1組3月、6月、9月病毒學(xué)應(yīng)答累積發(fā)生率分別為63%、91%、99%,對(duì)照2組3月、6月、9月HBV DNA累積轉(zhuǎn)陰率分別為73%、86%、95,三組年均病毒學(xué)應(yīng)答率分別為71.43%、67.94%、67.54%。三組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。3、本研究HBeAg陽(yáng)性患者103例,發(fā)生HBeAg陰轉(zhuǎn)55例,發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換50例。研究組1年、2年、3年HBeAg累積陰轉(zhuǎn)率分別為15%、22%、22%,對(duì)照1組1年、2年、3年HBeAg累積陰轉(zhuǎn)率分別為34%、62%、79%,對(duì)照2組1年、2年、3年HBeAg累積陰轉(zhuǎn)率分別為46%、64%、64%。三組HBeAg年均陰轉(zhuǎn)率分別為9.64%、37.96%、38.76%。研究組HBeAg累積陰轉(zhuǎn)率低于對(duì)照1組和對(duì)照2組(P0.05)。4、本研究103例HBeAg陽(yáng)性患者中發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換50例。研究組1年、2年、3年HBeAg累積轉(zhuǎn)換率分別為10%、22%、22%,對(duì)照1組1年、2年、3年HBeAg累積轉(zhuǎn)換率分別為32%、54%、67%,對(duì)照2組1年、2年、3年HBeAg累積轉(zhuǎn)換率分別為44%、62%、62%。三組HBeAg年均轉(zhuǎn)換率分別為9.2%、31.65%、36.36%。研究組HBeAg累積轉(zhuǎn)換率低于對(duì)照1組和對(duì)照2組(P0.05)。5、本研究256例患者,24例患者發(fā)生病毒學(xué)突破,研究組1年、2年、3年病毒學(xué)突破累積發(fā)生率分別為4%、9%、9%,對(duì)照1組1年、2年、3年病毒學(xué)突破累積發(fā)生率分別為2%、16%、18%,對(duì)照2組1年、2年、3年病毒學(xué)突破累積發(fā)生率分別為2%、5%、7%,三組年均病毒學(xué)突破發(fā)生率分別為3.68%、6.47%、2.43%,三組間病毒學(xué)突破累積發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.083),研究組與對(duì)照1組、對(duì)照2組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值分別為0.339,0.432)。結(jié)論1、研究組的病毒學(xué)應(yīng)答率和病毒學(xué)突破率與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,說(shuō)明ALT正常的慢乙肝患者接受抗病毒治療也能獲得良好的病毒學(xué)療效,并沒(méi)有增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)。2、研究組的免疫學(xué)應(yīng)答率低于對(duì)照組,說(shuō)明ALT正常的慢乙肝患者相對(duì)ALT升高的慢乙肝患者需要延長(zhǎng)抗病毒療程以獲得更好的免疫學(xué)應(yīng)答。背景 乙型肝炎病毒(HBV)感染是一項(xiàng)嚴(yán)重的全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。全球大約有20億的HBV感染者,其中3.5-4億為慢性感染者,每年約有60-100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。多項(xiàng)研究顯示慢乙肝疾病進(jìn)展與HBV載量相關(guān)。因此,通過(guò)抑制HBV復(fù)制,可以延緩疾病進(jìn)展,穩(wěn)定肝細(xì)胞,減少肝硬化、肝細(xì)胞癌和HBV感染相關(guān)的死亡。核苷(酸)類似物抗病毒藥因其強(qiáng)效、快速的病毒抑制作用,副作用小、服用方便、安全性高等優(yōu)勢(shì),已經(jīng)成為我國(guó)大多數(shù)慢乙肝患者和肝病科臨床醫(yī)師的選擇。然而,由于無(wú)法清除HBVcccDNA,核苷(酸)類似物治療短期內(nèi)并不能徹底清除乙肝病毒。而長(zhǎng)期使用核苷(酸)類似物,又有可能引發(fā)耐藥及停藥后復(fù)發(fā)等問(wèn)題,造成前期所取得的治療效果被抵消,甚至可能導(dǎo)致病情進(jìn)一步加重。目的探討對(duì)持續(xù)ALT正常HBV DNA陽(yáng)性的慢性HBV感染者進(jìn)行抗病毒治療是否會(huì)增加停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)；抗病毒治療能否減少這部分患者肝硬化、肝癌的發(fā)生,從而改善其臨床結(jié)局。方法研究對(duì)象來(lái)源于2002年1月至2014年1月本研究團(tuán)隊(duì)的抗病毒治療隊(duì)列。按照基線ALT水平分為研究組(ALT正常)、對(duì)照1組(ALT輕度升高)、對(duì)照2組(ALT明顯升高),給予核苷(酸)類似物抗病毒治療。以出現(xiàn)停藥后復(fù)發(fā)、肝硬化或肝癌為觀察終點(diǎn),未出現(xiàn)終點(diǎn)事件時(shí)觀察至末次隨訪。應(yīng)用SPSS20.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,采用壽命表法計(jì)算停藥后復(fù)發(fā)和臨床終點(diǎn)事件(肝硬化、肝癌、死亡)的累積進(jìn)展率、年發(fā)生率。結(jié)果1、本研究一共入組256例病例,研究組85例,對(duì)照1組90例,對(duì)照2組81例,男性182例(71.1%),女性74例(28.9%),基線ALT均數(shù)79.88± 61.15U/L, HBV DNA均數(shù)1.44±1.46log10,HBeAg陽(yáng)性103例(40.2%),HBeAg陰性153例(59.8%),平均隨訪時(shí)間3.13年。用傾向性評(píng)分法以性別、年齡、基線HBeAg三個(gè)要素1：1匹配,得出256例治療組與256例歷史對(duì)照組患者。匹配前兩組的基線數(shù)據(jù)差異較大,數(shù)據(jù)分布離散,匹配后兩組數(shù)據(jù)分布平衡。歷史對(duì)照組256例,男性190例(74.2%),女性66例(25.8%),基線ALT均數(shù)77.32±20.68U/L,HBV DNA均數(shù)7.13±8.20log10, HBeAg陽(yáng)性105例(41%),HBeAg陰性151例(59%),平均隨訪時(shí)間3.63年。2、本研究中有66例患者達(dá)標(biāo)停藥,40例(59.5%)出現(xiàn)停藥后復(fù)發(fā),研究組、對(duì)照1組、對(duì)照2組停藥后6月的累積復(fù)發(fā)率分別為15%、37%、16%,停藥后12月的累積復(fù)發(fā)率分別為49%、61%、43%,停藥后18月累積復(fù)發(fā)率分別為49%、66%、69%,三組年發(fā)生率分別為5.08%、9.75%、9.3%。三組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3、本研究治療組接受核苷(酸)類似物治療及全程管理的患者256例,平均隨訪3.13年。11例發(fā)生肝硬化,研究組、對(duì)照1組、對(duì)照2組組肝硬化5年累計(jì)發(fā)生率分別為12%、12%、9%,年發(fā)生率分別為1.97%、1.56%、1.09%。差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4、治療組1年、3年、5年、8年的肝硬化累積發(fā)生率分別為1%、2%、13%、17%,歷史對(duì)照組1年、3年、5年、8年的肝硬化累積發(fā)生率分別為0、13%、24%、45%。兩組肝硬化年發(fā)生率分別為2.24%、5.6%。兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。5、治療組1年、3年、5年、8年的肝癌累積發(fā)生率分別為0%、1%、1%、1%,歷史對(duì)照組1年、3年、5年、8年的肝癌累積發(fā)生率分別為0、9%、13%、23%。兩組肝癌年發(fā)生率分別為0.4%、3.2%。兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論1、ALT正常HBV DNA陽(yáng)性的慢性HBV感染者經(jīng)抗病毒治療達(dá)標(biāo)停藥后的復(fù)發(fā)率與ALT升高組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,說(shuō)明ALT正常HBV DNA陽(yáng)性的慢性HBV感染者接受抗病毒治療并沒(méi)有增加停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。2、經(jīng)抗病毒治療和全程管理,ALT正常HBV DNA陽(yáng)性的慢性HBV感染者與ALT升高的慢乙肝患者肝硬化累積發(fā)生率無(wú)明顯差異,與歷史對(duì)照組相比肝硬化累積發(fā)生率明顯下降,說(shuō)明ALT正常的慢乙肝患者接受抗病毒治療可以改善臨床結(jié)局。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R512.62

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 張鴻飛;;小兒肝病診治研究進(jìn)展與存在問(wèn)題[J];傳染病信息;2006年03期

2 尹春煜,高人燾;干擾素治療乙型肝炎病毒攜帶者的臨床療效觀察[J];實(shí)用肝臟病雜志;1999年03期

3 羅生強(qiáng),張玲霞,張文謹(jǐn),蔡少平,高峰;拉米夫定治療慢性乙型肝炎停藥后肝炎復(fù)發(fā)的臨床觀察[J];實(shí)用肝臟病雜志;2004年04期

4 胡章勇,文維群,章廉,駱抗先;乙型肝炎病毒持續(xù)感染機(jī)理的研究進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).病毒學(xué)分冊(cè);2000年04期

5 韋麒;蘇明華;江建寧;劉志紅;馬韻;;PD-1表達(dá)與慢性乙型肝炎病毒感染病理的相關(guān)性分析[J];中國(guó)肝臟病雜志(電子版);2013年01期

6 付志智;呂煒;徐悟哲;任美璇;;廣西2005—2012年乙型肝炎流行病學(xué)特征分析[J];華南預(yù)防醫(yī)學(xué);2013年04期

7 張新元;寧更獻(xiàn);彭霞;侯軍良;王惠芳;;慢性HBV攜帶者肝臟病理改變及其臨床意義[J];河北醫(yī)藥;2007年01期

8 張照華,秦來(lái)英,劉葵花,王磊,王耀宗;早期病毒應(yīng)答對(duì)拉米夫定治療慢性乙肝療效的影響[J];臨床肝膽病雜志;2005年03期

9 何衛(wèi)平;陳婧;胡瑾華;;非活動(dòng)性HBsAg攜帶者臨床病理分析[J];臨床肝膽病雜志;2008年01期

10 李靜;;大于40歲ALT正常慢性HBV感染者肝組織纖維化分期的研究[J];臨床肝膽病雜志;2009年03期

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 梁延秀;核苷（酸）類似物抗乙型肝炎病毒達(dá)治療終點(diǎn)停藥后復(fù)發(fā)相關(guān)因素的研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2011年

，

本文編號(hào)：1368688