本文關(guān)鍵詞：HBV相關(guān)肝病的全基因組關(guān)聯(lián)研究

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【摘要】：乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是最常見的病毒性傳染病之一,全球大約有2.5億HBV慢性攜帶者。HBV感染可能誘發(fā)一系列肝臟疾病,對我國人民的生命健康造成嚴(yán)重威脅。HBV感染后的臨床轉(zhuǎn)歸存在明顯的個體差異,僅有少部分個體在感染HBV后逐步進(jìn)展為慢性乙型肝炎、肝硬化甚至肝癌。例如,成年個體感染HBV后,絕大多數(shù)個體可以清除病毒,僅有少部分個體會發(fā)展成為持續(xù)性感染者;又如,慢性HBV攜帶者中,僅有少部分個體最終會罹患肝癌。分離分析和雙生子研究提示,遺傳因素在HBV感染后的一系列病程轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮重要作用。系統(tǒng)性發(fā)現(xiàn)HBV相關(guān)肝病的遺傳易感基因,對HBV感染后的防治工作具有重要意義。全基因組關(guān)聯(lián)研究是發(fā)掘復(fù)雜疾病易感基因的重要方法。本文針對HBV感染后的兩個重要階段(HBV感染慢性化和HBV相關(guān)肝癌)進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究,以期發(fā)現(xiàn)上述兩個重要階段潛在的遺傳易感基因�；谌蚪M關(guān)聯(lián)研究策略,研究人員在亞洲人群中已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了8個HBV感染慢性化遺傳易感區(qū)域,包括HLA-DP(rs3077和rs9277535)、HLA-DQ(rs2856718and rs7453920)、HLA-C(rs3130542)、EHMT2(rs652888)、TCF19(rs1419881)、CFB(rs12614)、UBE2L3(rs4821116)和CD40(rs1883832)。為進(jìn)一步發(fā)掘新的HBV感染慢性化遺傳易感基因,我們在中國人群中開展了全基因組關(guān)聯(lián)研究。在本項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究的發(fā)掘階段,我們使用了來自廣西、廣東和江蘇的1,251例HBV持續(xù)性感染患者(病例)和1,057例自限性恢復(fù)者(對照)。我們重復(fù)出以往報道的與HBV感染慢性化相關(guān)的HLA-DP、HLA-DQ、CFB和CD40區(qū)域。同時,我們還重復(fù)出以往報道的與HBV感染慢性化相關(guān)的HLA等位基因。隨后,我們選擇73個在發(fā)掘階段顯著關(guān)聯(lián)且以往未被報道的SNP位點(diǎn),進(jìn)入驗(yàn)證階段研究。在驗(yàn)證階段,我們分別使用了來自江蘇、廣東、廣西和北京的四個獨(dú)立人群,共計(jì)3,905例病例和3,356例對照。通過驗(yàn)證,我們發(fā)現(xiàn)了位于6p21.33區(qū)域COL11A2基因上的SNP位點(diǎn)rs9277934以及位于8p21.3區(qū)域基因間區(qū)的SNP位點(diǎn)rs7000921與HBV感染慢性化顯著相關(guān)(合并OR=0.81和0.78,合并P=6.0×10-11和3.2×10-12)。這兩個顯著信號均達(dá)到了全基因組水平的顯著性閾值(5×10-8)。同時,兩個位點(diǎn)與個體的性別和年齡均不存在交互作用。位于6p21.33區(qū)域的SNP位點(diǎn)rs9277934是COL11A2基因上的非同義變異位點(diǎn)(Glu276Lys)。該基因所在的膠原蛋白相關(guān)途徑通路與免疫調(diào)控密切相關(guān),提示COL11A2基因可能是6p21.33區(qū)域與HBV感染慢性化相關(guān)的候選基因。位于8p21.3區(qū)域的SNP位點(diǎn)rs7000921位于基因間區(qū)。我們使用表達(dá)數(shù)量性狀基因座(expressionquantitativetraitloci,eqtl)分析方法,發(fā)現(xiàn)rs7000921的保護(hù)性等位與該區(qū)域ints10基因的上調(diào)表達(dá)顯著相關(guān),提示ints10基因可能是8p21.3區(qū)域與hbv感染慢性化相關(guān)的候選基因。進(jìn)而我們通過體外實(shí)驗(yàn)證明了ints10基因能夠抑制肝臟細(xì)胞系中的hbv復(fù)制。我們基于肝臟基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類分析,發(fā)現(xiàn)在ints10基因高表達(dá)組中,rig-i樣受體信號通路顯著上調(diào)表達(dá),提示ints10基因可能通過rig-i樣受體信號通路發(fā)揮抑制hbv復(fù)制的功能。該假設(shè)在后續(xù)的體外機(jī)制實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證,ints10基因可通過irf3發(fā)揮抑制hbv復(fù)制的功能。進(jìn)一步,在臨床相關(guān)性研究中,我們發(fā)現(xiàn),在病例的血漿樣本中,ints10蛋白表達(dá)顯著低于對照。同時,ints10蛋白表達(dá)與血漿hbvdna載量呈顯著負(fù)性相關(guān)。這些結(jié)果證明,ints10基因可能是一個抗hbv基因。綜上,本項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了兩個與hbv感染密切相關(guān)的候選基因。這些發(fā)現(xiàn)可能為hbv感染的防治提供理論基礎(chǔ)。此外,利用全基因組關(guān)聯(lián)研究的策略,我們和其他研究小組相繼發(fā)現(xiàn)了1p36.22、2q32.3、6p21.32和21q21.3區(qū)域是hbv相關(guān)肝癌的遺傳易感區(qū)域。但是,這些已發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn)只能解釋一小部分hbv相關(guān)肝癌的易感性,更多的遺傳易感基因有待被發(fā)掘。為了發(fā)現(xiàn)新的hbv相關(guān)肝癌遺傳易感區(qū)域,我們合并使用基于核心家系和基于病例-對照的研究策略,在中國人群中開展了新一輪的全基因組關(guān)聯(lián)研究。在本項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究的發(fā)掘階段,我們對205個hbv相關(guān)肝癌的核心家系(每個家系包含一個肝癌患者與其健康雙親,共205個家系×3人/家系=615人)進(jìn)行全基因組snp分型。此外,我們以往開展的hbv相關(guān)肝癌的全基因組關(guān)聯(lián)研究已對348例hbv相關(guān)肝癌患者(病例)和359例慢性hbv攜帶者(對照)進(jìn)行了全基因組snp分型。在本研究中,我們將以上兩個全基因組snp數(shù)據(jù)集合進(jìn)行了合并分析。結(jié)果顯示,我們重復(fù)出以往報道的與hbv相關(guān)肝癌顯著關(guān)聯(lián)的snp,包括位于kif1b、hla-dqa1/drb1、hla-dq和bach2基因區(qū)域的snp。此外,許多以往報道的與hbv感染后其它表型相關(guān)的snp,在本項(xiàng)研究中也被證明與hbv相關(guān)肝癌顯著相關(guān),提示hbv感染后不同表型的遺傳病因具有一定的相似性。隨后,我們選擇14個在發(fā)掘階段顯著關(guān)聯(lián)且以往未被報道的snp,進(jìn)入驗(yàn)證階段研究。在驗(yàn)證階段,我們分兩階段進(jìn)行驗(yàn)證。這兩個階段共包含五個獨(dú)立人群,共計(jì)2,280例病例和2,004例對照。經(jīng)過驗(yàn)證,我們發(fā)現(xiàn)在7q21.13區(qū)域的cdk14基因上存在顯著關(guān)聯(lián)信號(標(biāo)記snp:rs10273859,合并or=1.30,合并p=2.63×10-8)。該snp的關(guān)聯(lián)程度達(dá)到了全基因組水平的顯著性閾值(5×10-8)。該snp與個體的性別和年齡不存在交互作用。隨后,我們在三個獨(dú)立的樣本集中證明了rs10272859基因型與肝癌患者的生存期顯著相關(guān)。進(jìn)一步的分析顯示,在肝癌組織樣本中,rs10273859的風(fēng)險等位G等位與CDK14基因的高表達(dá)顯著相關(guān)。同時,染色體構(gòu)象捕獲實(shí)驗(yàn)表明,在肝臟細(xì)胞系中,CDK14基因啟動子區(qū)域與7q21.13區(qū)域的若干候選SNP所在的基因組片段存在相互作用。以上結(jié)果提示,7q21.13區(qū)域的肝癌易感SNP可能通過調(diào)控CDK14基因的表達(dá),進(jìn)而影響肝癌易感性。通過本項(xiàng)研究,我們發(fā)現(xiàn)了一個新的HBV相關(guān)肝癌易感基因區(qū)域7q21.13,該區(qū)域的候選易感基因可能是CDK14。我們的發(fā)現(xiàn)可能有助于更好地篩選HBV相關(guān)肝癌的高危個體。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R512.62

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本文編號：1294053