本文關(guān)鍵詞：eRF3b和DRC3f抑制TGF-β1誘導的肝纖維化及其機制的體外研究

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【摘要】：本實驗室的前期研究中,應(yīng)用基質(zhì)輔助激光解吸離子化飛行時間質(zhì)譜(matrix-assisted laser desorption/ionization time-of flight mass spectrometry MALDI TOF MS)技術(shù)檢測到在肝硬化、肝細胞肝癌、慢性肝炎患者血清中表達量不同的兩個小分子多肽:真核肽鏈釋放因子3b(eukaryotic peptide chain releasing factor 3b,e RF3b)和脫精氨酸補體C3f(C3f-des Ar,DRC3f)。認為兩個多肽可能參與了慢性肝炎及其病情進展的某種機制。后研究又發(fā)現(xiàn),e RF3b和DRC3f多肽片段分別預(yù)防性給藥可抑制刀豆蛋白誘導的肝細胞的凋亡,減輕肝損傷。鑒于本實驗室前期研究的成果,為了闡明e RF3b和DRC3f在慢性肝病發(fā)生和發(fā)展中的作用,本課題選擇二者對肝纖維化的影響作為切入點,通過體外細胞培養(yǎng),采用多肽片段合成和RNA干擾技術(shù),在細胞和分子水平,研究二者對肝纖維化的影響,并進一步探討相關(guān)的分子和信號機制。本課題包括以下三部分研究。第一部分e RF3b和DRC3f抑制TGF-β1誘導的肝星狀細胞纖維化因子的目的:探討e RF3b和DRC3f對TGF-β1誘導的HSC纖維化相關(guān)因子的表達的抑制作用方法:①選用體外培養(yǎng)的人肝星狀細胞LX-2細胞株作為實驗對象,分別用不同濃度TGF-β1、e RF3b和DRC3f刺激HSC,MTT法篩選TGF-β1適宜作用劑量和多肽最佳作用劑量。②將e RF3b和DRC3f氨基酸多肽,基因上調(diào)質(zhì)粒表達載體p EGFP-C2-GSPT2、p EGFP-C2-GSPT-111,基因沉默質(zhì)粒表達載體p GPU6-GSPT2 sh RNA干預(yù)TGF-β1刺激的HSC,RT-real time PCR測定相關(guān)基因m RNA表達;Western blot測定相關(guān)基因蛋白表達。結(jié)果：1分別于24、48h,TGF-β1各濃度組的HSC增殖活力均高于對照組(P0.01)。于10ng/ml濃度達到增殖作用平臺期。2外源性e RF3b氨基酸多肽對TGF-β1誘導的HSC各因子表達的影響。(1)e RF3b于0.1-100ng/ml濃度范圍內(nèi),作用濃度與HSC抑制率呈現(xiàn)正相關(guān),4個時間點Pearson相關(guān)系數(shù)分別為:0.926、0.992、0.946、0.968(P=0.024,0.001,0.015,0.007),均于100ng/ml達到抑制平臺期。(2)GSPT2:3個實驗組的m RNA和蛋白相對表達量,TGF組比對照組的表達量減少(數(shù)值上減少P=0.364,P=0.001),TGF+e RF3b比TGF組增加(P=0.002)。TGF-β1:3個實驗組的m RNA和蛋白表達量,TGF組比對照組增加(P0.001),TGF+e RF3b組比TGF組減少(P0.001)。表明TGF-β1在HSC內(nèi)消耗GSPT2,表明GSPT2通過抑制TGF-β1m RNA和蛋白表達而發(fā)揮其作用。(3)對于4個因子ColⅠ、ColⅢ、CTGF、α-SMA,3個實驗組比較,每個因子TGF組比對照組m RNA和蛋白的表達量增加(P0.01),TGF+e RF3b組比TGF組減少(P0.01)。3 p EGFP-C2-GSPT2和p EGFP-C2-GSPT2-111對TGF-β1誘導的HSC各因子表達的影響。(1)GSPT2 m RNA和蛋白相對表達量:TGF組比對照組減少(P0.05),TGF+p EGFP-GSPT2/p EGFP-GSPT2-111組比TGF組增加(P0.01)。TGF-β1:TGF組比對照組的表達量增加(P0.001),TGF+p EGFP-GSPT2/p EGFP-GSPT2-111組比TGF組減少(P0.05)(蛋白表達TGF+p EGFP-GSPT2比TGF組僅數(shù)值上減少,P=0.058)。(2)對于4個因子ColⅠ、ColⅢ、CTGF、α-SMA,4個實驗組比較,每個因子TGF組比對照組的m RNA和蛋白表達量增加(P0.01);TGF+p EGFP-GSPT2/p EGFP-GSPT2-111組比TGF組減少(P0.05)。4 p GPU6-GSPT2 sh RNA對TGF-β1誘導的HSC各因子表達的影響。(1)3個實驗組的m RNA和蛋白相對表達量,GSPT2:TGF組比對照組的表達量減少(P0.001),TGF+p GPU6-GSPT2 sh RNA比TGF組進一步減少(P0.001)。TGF-β1:TGF組比對照組的表達量增加(P0.001),TGF+p GPU6-GSPT2 sh RNA比TGF組進一步增加(P0.001和P=0.006)。(2)對于4個因子ColⅠ、ColⅢ、CTGF、α-SMA,4個實驗組比較,每個因子TGF組比對照組的m RNA和蛋白表達量增加(P0.01),p GPU6-GSPT2 sh RNA組比TGF組進一步增加(P0.05)。5外源性DRC3f氨基酸多肽對TGF-β1誘導的HSC各因子表達的影響。(1)DRC3f 0.1-100ng/ml濃度范圍內(nèi),4個時間點的作用濃度與HSC抑制率呈正相關(guān)(P0.05),Pearson相關(guān)系數(shù)分別為:0.981、0.975、0.978、0.978。其中100ng/ml濃度達到抑制平臺期。(2)TGF-β1 m RNA和蛋白表達量,TGF組比對照組的表達增加(P0.001),TGF+DRC3f比TGF組的表達減少(數(shù)值上減少P=0.136,0.021)。表明DRC3f通過抑制TGF-β1m RNA和蛋白表達而發(fā)揮其作用。(3)對于4個因子ColⅠ、ColⅢ、CTGF、α-SMA,每個因子TGF組比對照組的m RNA和蛋白表達量增加(P0.01),TGF+DRC3f組比TGF組減少(P0.01)。但作用相對較弱。結(jié)論：1 TGF-β1可激活HSC,誘導HSC產(chǎn)生ColⅠ、ColⅢ、CTGF、α-SMA等纖維化相關(guān)因子,成功構(gòu)建了TGF-β1激活HSC纖維性變模型。2在HSC內(nèi)TGF-β1的增加消耗GSPT2;e RF3b/DRC3f通過抑制TGF-β1m RNA和蛋白表達而發(fā)揮其作用。3外源性e RF3b氨基酸多肽、e RF3b基因上調(diào)、e RF3b基因沉默從多角度證明:e RF3b可通過TGF-β1通路抑制HSC ColⅠ、ColⅢ、CTGF、α-SMA的表達。4外源性DRC3f基酸多肽可通過TGF-β1通路抑制HSC ColⅠ、ColⅢ、CTGF、α-SMA的表達,但作用相對較弱。第二部分:e RF3b和DRC3f對TGF-β1誘導的HSC增殖和細胞周期的目的:探討e RF3b和DRC3f對TGF-β1誘導的HSC增殖和細胞周期的影響和機制方法:分別用e RF3b和DRC3f氨基酸多肽,基因上調(diào)質(zhì)粒表達載體p EGFP-C2-GSPT2、p EGFP-C2-GSPT-111,基因沉默質(zhì)粒表達載體p GPU6-GSPT2 sh RNA干預(yù)TGF-β1激活的HSC,MTT法實驗測定細胞增殖活力,PI標記流式細胞術(shù)檢測細胞周期,RT-real time PCR測定相關(guān)因子m RNA表達。結(jié)果：1 e RF3b氨基酸多肽對TGF-β1誘導的HSC增殖和細胞周期的影響(1)TGF組比對照組細胞增殖活力增加(P0.001)。e RF3b各濃度組比TGF組減小(P0.01)。其中100ng/ml濃度于2個時間點的抑制率分別為34.80%和19.90%。(2)細胞周期:TGF組與對照組相比,G0/G1期細胞顯著減少(P0.001),S期細胞顯著增多(P0.001),G2/M顯著增多(P≤0.001)。TGF+e RF3b與TGF組相比,G0/G1期細胞顯著增多(P0.001),S期細胞顯著減少(P≤0.001)。G2/M沒有明顯變化(P=0.178,0.323)。(3)3個實驗組的增殖指數(shù)分別為24h:45.74%,74.00%,56.97%(F=100.712,P0.001);48h:29.00%,55.30%,34.88%(F=46.296,P0.001)。TGF組比對照組增大(P0.001),TGF+e RF3b組比TGF組減小(P0.001)。(4)Cyclin D1和CDK4:3個實驗組,TGF組比對照組表達升高(P0.001),TGF+e RF3b組比TGF組降低(P0.001,=0.018)。P21:TGF組比對照組表達減少(P=0.001),TGF+e RF3b比TGF組升高(P=0.004)。2 p EGFP-C2-GSPT2和p EGFP-C2-GSPT2-111對TGF-β1誘導的HSC增殖和細胞周期的影響。(1)4個實驗組相比,TGF組比對照組細胞增殖活力增大(P0.01),TGF+p EGFP-GSPT2/p EGFP-GSPT2-111組比TGF組減小(P0.05)。TGF+p EGFP-GSPT2和TGF+p EGFP-GSPT2-111組的抑制率分別為24h:20.68%和22.56%;48h:11.66%和16.87%。(2)細胞周期:TGF組與對照組相比,G0/G1期細胞顯著減少(P0.001),S期細胞顯著增多(P0.001)。TGF+p EGFP-GSPT2/p EGFP-GSPT2-111組與TGF組相比,G0/G1期細胞顯著增多(P0.001),S期細胞顯著減少(P0.001)。(3)4個實驗組的增殖指數(shù)分別為35.71%,51.49%,34.84%%和35.53%(F=18.746,P=0.01)。TGF組比對照組增大(P0.001),TGF+p EGFP-GSPT2/p EGFP-GSPT2-111組比TGF組減小(P0.001)。(4)Cyclin D1、CDK m RNA表達:TGF組比對照組升高(P0.001),TGF+p EGFP-GSPT2/p EGFP-GSPT2 111組比TGF組降低(P0.05)。P21:TGF組比對照組減少(P=0.002),TGF+p EGFP-GSPT2/TGF+p EGFPGSPT2-111比TGF組升高(P=0.048,0.007)。3 GSPT2基因沉默對TGF-β1誘導的HSC增殖活力的影響。(1)于24和48h,TGF組增殖活力分別比對照組增大(P0.001),TGF+p GPU6-GSPT2組分別高于TGF組(P=0.003,0.001)。(2)細胞周期:TGF組與對照組相比,G0/G1期細胞顯著減少(P=0.001),S期細胞顯著增多(P0.001)。G2/M期沒有明顯變化(P=0.319)。TGF+p GPU6-GSPT2 sh RNA組與TGF組相比,G0/G1期細胞進一步減少(P=0.029),S期細胞進一步增多(P=0.001),G2/M期減少(P0.001),但S+G2/M期細胞總數(shù)是增多的。(3)3個實驗組的增殖指數(shù)分別為35.71%,51.49%,58.20%(F=47.928,P0.001)。TGF組比對照組增大(P=0.001),TGF+p GPU6-GSPT2sh RNA組比TGF組進一步增大(P=0.029)。(4)Cyclin D1、CDK4的表達:TGF組比對照組的m RNA表達升高(P0.001),TGF+p GPU6-GSPT2 sh RNA比TGF組進一步升高(P≤0.001)。P21:TGF組比對照組的m RNA表達減少(P=0.001),TGF+p GPU6-GSPT2 sh RNA組比TGF組進一步減少(P0.001)。4 DRC3f氨基酸多肽對HSC增殖和細胞周期的影響。(1)TGF組比對照組增殖活力提高(P0.01)。DRC3f各濃度組比TGF組降低(P0.01)。其中100ng/ml于2個時間點的抑制率分別為34.13%和21.12%(2)細胞周期:TGF組與對照組相比,G0/G1期細胞顯著減少(P0.001),S期和G2/M細胞顯著增多(P0.001)。TGF+DRC3f組與TGF組相比,G0/G1期細胞增多(P0.001),S期細胞減少(P0.001)。G2/M期沒有變化(P=0.178)。(3)3個實驗組的增殖指數(shù)分別為24h:45.74%,74.00%,52.23%(F=91.597,P0.001);48h:29.00%,55.30%,31.40%(F=47.816,P0.001)。TGF組比對照組增大(P0.001),TGF+e RF3b比TGF組減小(P0.001)。(4)Cyclin D1和CDK4的m RNA表達量:TGF組比對照組增加(P0.001),TGF+DRC3f組比TGF組減少(P=0.034,0.001)。P21:TGF組比對照組減少(P=0.001),TGF+DRC3f比TGF組升高(P=0.034)。結(jié)論:①TGF-β1刺激HSC增殖作用最適宜作用濃度為10ng/ml。②e RF3b和DRC3f氨基酸多肽的最佳作用濃度均為100ng/ml。③e RF3b氨基酸多肽、e RF3b基因表達上調(diào)、基因沉默從多角度證明:e RF3b對TGF-β1誘導的HSC增殖有抑制作用;抑制細胞周期S期,使細胞DNA合成阻滯在G0/G1期,其作用機制與Cyclin D1、CDK4、p21基因的調(diào)控有關(guān)。④DRC3f氨基酸多肽對TGF-β1誘導的HSC增殖有抑制作用;抑制細胞周期S期,使細胞DNA合成阻滯在G0/G1期,其作用機制基于對Cyclin D1、CDK4、p21基因表達的調(diào)控。⑤e RF3b和DRC3f抑制細胞增殖,抑制細胞周期S期和DNA合成可能是其抗纖維化的機制之一。第三部分:e RF3b和DRC3f對TGF-β1誘導的肝星狀細胞凋亡和遷移的目的:探討e RF3b和DRC3f對TGF-β1誘導的HSC凋亡和遷移的影響及其機制。方法:將e RF3b和DRC3f氨基酸多肽,基因上調(diào)質(zhì)粒表達載體p EGFP-C2-GSPT2、p EGFP-C2-GSPT-111,基因沉默質(zhì)粒表達載體p GPU6-GSPT2 sh RNA干預(yù)TGF-β1刺激的HSC,PI標記流式細胞術(shù)檢測細胞凋亡率,劃痕實驗檢測HSC的遷移能力,RT-real time PCR測定相關(guān)基因m RNA表達。結(jié)果：1外源性e RF3b氨基酸多肽對TGF-β1誘導的HSC凋亡和遷移的影響。(1)分別于24、48h,3個實驗組的HSC凋亡率分別為:0.56%,4.66%,0.72%;1.66%,13.35%,2.71%,TGF組比對照組顯著增多(P0.001),e RF3b組比TGF組顯著減少(P0.001)。(2)3個實驗組Bcl-2表達:TGF組比對照組僅數(shù)值上減少(P=0.147),TGF+e RF3b組比TGF組升高(P=0.043)。Bax和Fas的表達:TGF組比對照組表達增加(P=0.011,0.004),TGF+e RF3b較TGF組減少(P=0.004)或僅數(shù)值上減少P=0.456)。(3)分別于24、48h,TGF組同等時間內(nèi)較對照組相對遷移距離大(P=0.003,0.001),TGF+e RF3b組較TGF組減小(P=0.018,0.005)。3個實驗組α-SMA的m RNA的相對表達量TGF組比對照組升高(P0.001),TGF+e RF3b組比TGF組降低(P=0.001)。2 p EGFP-C2-GSPT2和p EGFP-C2-GSPT2-111對HSC凋亡和遷移的影響。(1)4個實驗組的HSC凋亡率分別為:1.66%,13.35%,1.93%,1.46%;TGF組細胞凋亡率比對照組增多(P0.001),p EGFP-GSPT2和p EGFP-GSPT2-111組比TGF組減少(P0.001)。(2)4組Bcl-2 m RNA表達量:TGF組比對照組表達數(shù)值上降低(P=0.108),TGF+p EGFP-GSPT2/p EGFP-GSPT2-111組比TGF組僅數(shù)值上增高(P=0.519,0.303)。Bax和Fas:TGF組比對照組表達增高(P=0.030,0.007),TGF+p EGFP-GSPT2/p EGFP-GSPT2-111組比TGF組僅數(shù)值上降低(Bax:P=0.297,0.137;Fas:P=0.593,0.408)。(3)于24、48h,TGF組同等時間內(nèi)較對照組相對遷移距離大(P=0.003,0.001),TGF+p EGFP-GSPT2/p EGFP-GSPT2-111組較TGF組減小(24h:P=0.021,0.009;48h:P0.001)。4個實驗組α-SMA m RNA的相對表達量TGF組比對照組升高(P0.001),TGF+e RF3b組比TGF組降低(P0.001)。3 p GPU6-GSPT2 sh RNA對HSC凋亡和遷移的影響。(1)3個實驗組的HSC凋亡率分別為:1.66%,13.35%,5.53%,TGF組和TGF+p GPU6-GSPT2 sh RNA組細胞凋亡率比對照組顯著增多(P0.001),TGF+p GPU6-GSPT2 sh RNA組比TGF組進一步升高,但無統(tǒng)計學意義(P=0.096)。(2)TGF、p GPU6-GSPT2 sh RNA組Bcl-2的表達量TGF組比對照組表達減少(P=0.008),TGF+p GPU6-GSPT2 sh RNA組比TGF組數(shù)值上減少(P=0.650)。3組Bax和Fas的表達量TGF組比對照組升高(P=0.005,0.001),p GPU6-GSPT2 sh RNA組比TGF組數(shù)值上進一步升高(P=0.002,0.766)。(3)于24、48h,TGF組同等時間內(nèi)較對照組相對遷移距離大(P=0.001,0.001),TGF+p GPU6-GSPT2 sh RNA組較TGF組進一步增加(P=0.002,0.222)。3個實驗組α-SMA m RNA的相對表達量TGF組比對照組表達升高(P0.001),TGF+p GPU6-GSPT2 sh RNA組比TGF組進一步升高(P=0.009)。4外源性DRC3f氨基酸多肽對TGF-β1誘導的HSC凋亡和遷移的影響(1)于24、48h,3個實驗組的HSC凋亡率分別為:0.56%,4.66%,0.91%;1.66%,13.35%,3.08%,TGF組細胞凋亡率比對照組顯著增多(P0.001),DRC3f組比TGF組減少(P0.001)。(2)3組Bcl-2的表達量,僅數(shù)值上TGF組較對照組表達減少(P=0.208),TGF+DRC3f組較TGF組增加(P=0.204)。Bax和Fas的表達量TGF組比對照組表達升高(P=0.018,0.004),TGF+DRC3f組比TGF組僅數(shù)值上降低(P=0.150,0.653)。(3)2個時間點,TGF組同等時間內(nèi)較對照組相對遷移距離增大(P=0.002),TGF+DRC3f組較TGF組減小(P=0.146,0.023)。TGF組和TGF+e RF3b組α-SMA m RNA表達量TGF組比對照組升高(P0.001),TGF+DRC3f組比TGF組降低(P0.001)。結(jié)論：1 e RF3b氨基酸肽、e RF3b基因上調(diào)、e RF3b基因沉默從多角度證明:e RF3b對TGF-β1誘導的HSC凋亡有抑制作用。其機制可能與調(diào)控Bax、Fas、Bcl-2基因的表達有關(guān)。2從多角度證明:e RF3b對TGF-β1誘導的HSC遷移有抑制作用。其作用機制可能與抑制HSC細胞α-SMA表達有關(guān)。3 DRC3f氨基酸肽對TGF-β1誘導的HSC凋亡有抑制作用。其機制可能基于對Bcl-2、Bax、Fas基因水平的調(diào)控。4 DRC3f氨基酸多肽對TGF-β1誘導遷移有抑制作用;其機制可能與抑制HSCα-SMA m RNA水平有關(guān)。5 e RF3b和DRC3f抑制細胞凋亡和遷移可能是其抗纖維化的機制之一。
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R575.2

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7 健康時報記者 劉橋斌;測肝纖維化免穿刺[N];健康時報;2009年

8 解放軍302醫(yī)院肝纖維化無創(chuàng)診療中心 陳國鳳 黃顯斌 整理;肝纖維化檢查進入無創(chuàng)時代[N];健康報;2009年

9 第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院教授 謝渭芬　整理 王根華;阻斷肝纖維化發(fā)展的鏈條[N];健康報;2010年

10 黃丁毅;福瑞股份：肝纖維化�？泼鎸Α白龃蟆泵}[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2010年

中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 范國華;大鼠肝纖維化的MR功能成像及磁粒子標記BMSCs移植修復(fù)肝損傷的MR示蹤實驗研究[D];蘇州大學;2009年

2 解麗梅;應(yīng)用超聲造影評價肝纖維化的實驗與臨床研究[D];中國醫(yī)科大學;2008年

3 黃加權(quán);熱休克蛋白47在日本血吸蟲肝纖維化中的作用及機制研究[D];華中科技大學;2012年

4 唐曉明;大鼠肝纖維化恢復(fù)期肝星狀細胞凋亡的分子機制及來氟米特的調(diào)節(jié)作用[D];安徽醫(yī)科大學;2009年

5 逄文強;胰脂酶相關(guān)蛋白的條件性表達機制及其在肝纖維化基因治療的研究[D];南京理工大學;2011年

6 周偉;骨髓間充質(zhì)干細胞對實驗性肝纖維化大鼠的作用及機制探討[D];重慶醫(yī)科大學;2011年

7 張一寧;整合素鏈接激酶在大鼠肝纖維化發(fā)展機制中的作用的研究[D];吉林大學;2005年

8 彭建平;性激素影響肝纖維化的機理探討[D];四川大學;2004年

9 陳新美;基于基因表達譜的肝纖維化治療藥物篩選及相關(guān)實驗研究[D];南方醫(yī)科大學;2011年

10 宋明;肝再生增強因子對大鼠肝纖維化的治療作用及機制研究[D];沈陽藥科大學;2012年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 孫英杰;抑制血紅素氧合酶-1對大鼠免疫性肝纖維化的影響[D];大連醫(yī)科大學;2008年

2 陳靜;慢性乙型肝炎相關(guān)肝纖維化的實驗診斷方法的研究與評價[D];福建醫(yī)科大學;2011年

3 王衛(wèi)衛(wèi);血管緊張素Ⅱ1型受體在肝纖維化形成過程中表達變化的研究[D];中國人民解放軍第一軍醫(yī)大學;2003年

4 王麗平;瘦素在肝纖維化大鼠中的表達和h穎ザ愿蝸宋姆樂巫饔肹D];山西醫(yī)科大學;2012年

5 李彬彬;循環(huán)miR-185對臨床肝纖維化診斷價值的研究[D];第二軍醫(yī)大學;2013年

6 楊新英;高遷移率族蛋白B1抑制劑防治肝纖維化的實驗研究[D];河北醫(yī)科大學;2011年

7 徐小兵;肝纖丸治療乙型肝炎后肝纖維化的臨床與實驗研究[D];廣州中醫(yī)藥大學;2000年

8 金英姬;四氯化碳誘發(fā)大鼠肝纖維化的病理學特點[D];延邊大學;2006年

9 焦艷;骨髓間充質(zhì)干細胞移植對大鼠肝纖維化的作用[D];福建醫(yī)科大學;2006年

10 李春輝;二甲基亞硝胺誘發(fā)大鼠肝纖維化發(fā)生機理的研究[D];延邊大學;2003年

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本文編號：1284099