本文關(guān)鍵詞：O型受體酪氨酸磷酸酶在肝纖維化中的作用及其機制

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【摘要】：【背景】肝纖維化是一種由于病毒、代謝及膽源性損傷刺激肝臟過度損傷修復(fù)的病理過程。鑒于肝纖維化的自身特點,終末期的肝纖維化最終將導(dǎo)致硬化、門靜脈高壓和肝衰竭等,只能通過肝臟移植手術(shù)才能挽救患者的生命。研究表明,肝臟損傷時,肝星狀細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞激活被認(rèn)為是產(chǎn)生膠原的主要來源,而肝臟中慢性炎癥的持續(xù)及加重也是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的一個重要原因。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)早期的肝纖維化是可逆的,因此,大量的研究致力于抗纖維化藥物的研究。O型受體酪氨酸磷酸酶(PTPRO)是磷酸酶家族成員之一,參與多中肝臟疾病過程。我實驗組前期的研究表明PTPRO在肝臟急慢性炎癥及肝癌的發(fā)生過程中均發(fā)揮重要作用,而著眼于該磷酸酶在肝纖維化中的研究則很少數(shù)。基于以上的原因,我們將研究PTPRO在肝纖維化中的作用及機制�！痉椒ā�1)肝硬化組織樣品同正常肝組織中PTPRO的檢測,分析其表達(dá)的變化與臨床資料的相關(guān)性2)利用膽總管結(jié)扎(BDL)及注射四氯化碳(CCl4)動物模型,研究誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化組織中PTPRO基因表達(dá)的變化。3)利用PTPRO基因敲除鼠及野生型(WT)小鼠建立BDL及注射CCl4動物模型,研究PTPRO在肝纖維化中的作用4)分離原代小鼠肝細(xì)胞及肝星狀細(xì)胞,體外利用小干擾RNA抑制其PTPRO的表達(dá),通過體外血小板衍生因子(PDGF-BB)刺激研究PTPRO基因?qū)Ω涡菭罴?xì)胞生物學(xué)活性的作用機制及信號傳導(dǎo)通路的影響�！窘Y(jié)果】本研究結(jié)果表明:在人肝硬化組織及兩種小鼠硬化模型中,PTPRO的表達(dá)均是降低的,而通過基因敲除鼠的肝纖維化模型,我們發(fā)現(xiàn)PTPRO敲除后肝臟的炎癥損傷明顯減低,同時膠原沉積也明顯降低。在體外實驗中我們發(fā)現(xiàn)PDGF會刺激肝星狀細(xì)胞PTPRO表達(dá)水平升高,而利用小干擾RNA體外干擾其表達(dá)后,肝星狀細(xì)胞的擴增及膠原分泌明顯下降,同時p-ERK,p-AKT等信號通路的表達(dá)也有相應(yīng)的改變。這些實驗結(jié)果進(jìn)一步證明了PTPRO可能通過PDGF/AKT/ERK通路增強肝星狀細(xì)胞的活性,從而促進(jìn)了肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。【結(jié)論】抑制PTPRO的表達(dá)能有效的減少PDGF對肝星狀細(xì)胞的活化,進(jìn)而抑制肝纖維化的發(fā)生發(fā)展,這一發(fā)現(xiàn)將對日后臨床應(yīng)用奠定相關(guān)理論基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R575.2

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本文編號：1212376