本文關(guān)鍵詞：TNFAIP8L2在肝纖維化中的作用及機(jī)制探討

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【摘要】：目的近年來(lái),越來(lái)越多的國(guó)家面臨肝纖維化的困擾,肝纖維化已成為一個(gè)重要的全球衛(wèi)生問(wèn)題,研究并揭示其發(fā)生的確切分子機(jī)制成為防治該疾病的重要課題。肝纖維化的形成是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程,各種損傷因子刺激機(jī)體以后首先引起機(jī)體肝組織的炎癥反應(yīng),之后炎癥反應(yīng)激活免疫細(xì)胞分泌趨化因子、TGF-β1等細(xì)胞因子作用于人的肝星狀細(xì)胞,使肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)變成為活化狀態(tài)的肌纖維母細(xì)胞,最終使其纖維Ⅰ型和Ⅲ膠原蛋白,蛋白聚糖和糖蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)增多,形成肝纖維化�，F(xiàn)研究已知,TGF-β1激活的Smad信號(hào)通路是引起肝纖維化的經(jīng)典通路,抑制Smad信號(hào)通路可以有效阻斷該疾病的發(fā)生。研究并發(fā)現(xiàn)新的調(diào)控肝纖維化的分子,對(duì)揭示肝纖維化形成的分子機(jī)制及干預(yù)肝纖維化的進(jìn)展與疾病轉(zhuǎn)歸意義重大。TIPE2 (Tumor necrosis factor-α-induced protein-8-like-2, TNFAIP8L2)即腫瘤壞死因子a誘導(dǎo)蛋白8型2,與TIPE1 (TNFAIP8L1, TNF-α-induced protein 8-like 1)、TIPE (TNFAIP8)、TIPE3 (TNFAIP8L3)同為腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8家族(TNFAIP8)成員,結(jié)構(gòu)上具有一定的同源序列。作為一個(gè)新型的抑炎分子,TIPE2在抑制炎癥反應(yīng)、維持機(jī)體免疫系統(tǒng)的平衡中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。各種原因造成的炎癥反應(yīng)是引起肝纖維化的病理基礎(chǔ),因而炎癥反應(yīng)往往在該疾病中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。而TIPE2作為一個(gè)新型的抑炎分子,是否在肝纖維化過(guò)程中發(fā)揮一定的作用,其作用機(jī)制如何,目前尚未有文獻(xiàn)報(bào)道。為此,本課題利用CCl4誘導(dǎo)TIPE2敲基因(TIPE2-/-)小鼠與野生型C57小鼠建立肝纖維化動(dòng)物模型,對(duì)比研究TIPE2在肝纖維化中的作用,進(jìn)而利用TGF-β1刺激肝星狀細(xì)胞系LX-2細(xì)胞,研究TIPE2調(diào)控肝纖維化的分子機(jī)制,并探討TIPE2調(diào)控肝纖維化的細(xì)胞信號(hào)通路,以期明確TIPE2在該疾病中的作用并揭示其機(jī)制,為闡明該疾病的發(fā)生機(jī)制及臨床利用免疫調(diào)控分子干預(yù)治療該疾病奠定一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。研究方法1.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究TIPE2在肝纖維化模型中的作用1.1建立肝纖維化模型取6-8周的C57雄性小鼠,將其隨機(jī)分為兩組,模型組(n=20)每周兩次腹腔注射給藥(20%四氯化碳溶液,每g體重注射5μl),對(duì)照組(n=20)每周兩次腹腔注射給藥(橄欖油,每g體重注射5μl)。在第四周時(shí),眼球取血4000 r/min離心10分鐘后取上清,用流式細(xì)胞儀檢測(cè)小鼠血清中MCP-1、TNF-α與IL-6等細(xì)胞因子的表達(dá)水平,用酶標(biāo)儀與分光光度計(jì)檢測(cè)AST與ALT的表達(dá),ELISA方法檢測(cè)TGF-β1的表達(dá)。在第二周與第四周時(shí),小鼠常規(guī)方法處死后PBS灌流,取一份新鮮肝組織留待分子生物學(xué)檢測(cè),一份肝組織(經(jīng)福爾馬林固定)制備成病理切片后用HE染色、Masson染色的方法分析其膠原沉淀形成情況,并綜合判斷肝纖維化形成情況。1.2肝纖維化模型組織中TIPE2的表達(dá)檢測(cè)上述肝組織切片以TIPE2 (JinSiTe,1:200), α-actin (Abcam,1:200), TGF-β1 (Abcam,5μg/ml)為一抗；SP-9000 (ZSGB-BIO)為二抗,免疫組化檢測(cè)TIPE2、 α-actin、TGF-β的表達(dá),新鮮肝組織用于western blot檢測(cè)TIPE2的表達(dá),統(tǒng)計(jì)分析TIPE2表達(dá)強(qiáng)度與肝纖維化程度之間的相關(guān)性。1.3利用TIPE2-/-小鼠誘導(dǎo)模型驗(yàn)證TIPE2在肝纖維化中的作用取6-8周齡TIPE2-/-(n=10)小鼠,每周一次腹腔注射5%四氯化碳溶液(每g體重注射10μl)誘導(dǎo)肝纖維化模型,并以野生型C57小鼠為對(duì)照。第四周時(shí),眼球取血后離心獲得血清,檢測(cè)血清中的MCP-1、TNF-α與IL-6等細(xì)胞因子；小鼠常規(guī)方法處死后PBS灌流,將肝組織(經(jīng)福爾馬林固定)制備成病理切片后用Masson染色的方法分析其膠原沉淀形成情況。1.4生存率分析取6-8周齡TIPE2-/-(n=10)小鼠與C57小鼠(n=10),每周兩次腹腔注射給藥(20%四氯化碳溶液,每g體重注射20μl),動(dòng)態(tài)觀察其生活狀態(tài),并記錄其體重變化及死亡情況,至12周時(shí)常規(guī)方法處死小鼠,繪制生存曲線。2.體外實(shí)驗(yàn)2.1 LX-2細(xì)胞培養(yǎng)人肝星狀細(xì)胞系LX-2細(xì)胞(廣州Jennio生物科技有限公司)培養(yǎng)于含10%血清的RIPA1640培養(yǎng)基中,培養(yǎng)條件為37℃、5%二氧化碳、濕潤(rùn)空氣。2.2檢測(cè)TIPE2在LX-2細(xì)胞中的表達(dá)將LX2鋪到6孔板中(4×105個(gè)細(xì)胞/孔)培養(yǎng)14個(gè)小時(shí)后對(duì)LX2細(xì)胞進(jìn)行不同濃度、不同時(shí)間的TGF-β1刺激。以不同濃度(0,2.5,5,10,20ng/ml)的TGF-β1刺激一定時(shí)間后,用western blotting與real-time PCR的方法分別在蛋白水平和mRNA水平檢測(cè)TIPE2的表達(dá),篩選TGF-β1刺激TIPE2表達(dá)的最佳作用濃度,再以篩選出的最佳濃度(10ng/ml)的TGF-β1分別刺激0、12、24、48小時(shí),檢測(cè)TIPE2表達(dá)以篩選TGF-β1的刺激TIPE2表達(dá)的最佳作用時(shí)間。2.3在LX-2細(xì)胞中研究TIPE2調(diào)控肝纖維化的機(jī)制將人LX-2培養(yǎng)于60 mm小皿中(1×106個(gè)細(xì)胞/ml),貼壁24 h后以Lipofectamine 2000轉(zhuǎn)染TIPE2表達(dá)質(zhì)粒pRK5-hTIPE2,通過(guò)用western blotting與real-time PCR的方法分別在蛋白水平和mRNA水平檢測(cè)α-actin與MMP-2的表達(dá)來(lái)驗(yàn)證TIPE2在正常情況下和TGF-β1刺激情況下對(duì)肝纖維化的影響。為探討TIPE2在LX-2細(xì)胞中的機(jī)制,我們?cè)谡１磉_(dá)TIPE2與過(guò)表達(dá)TIPE2的LX-2細(xì)胞中用TGF-β1刺激細(xì)胞,western blotting的方法檢測(cè)了Smad3、ERK、 IκB與JNK的磷酸化水平。2.4研究TIPE2調(diào)控Smad信號(hào)通路是否依賴(lài)于Rac1眾所周知,TIPE2是Rac1的抑制分子。為研究TIPE2調(diào)控Smad信號(hào)通路是否依賴(lài)于Rac1,我們利用了Rac1抑制劑(NSC23766)檢測(cè)Smad3的活性。研究結(jié)果1.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.1肝纖維化小鼠模型中TIPE2表達(dá)顯著上調(diào)用HE與Masson染色的方法分析肝纖維化情況,結(jié)果顯示,肝纖維化模型組中炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)明顯,肝組織內(nèi)膠原蛋白的沉積較正常對(duì)照小鼠的肝組織顯著升高,同時(shí),促肝纖維化分子a-actin顯著升高、抑纖維化分子MMP-2顯著下降,炎癥因子(MCP-1、TNF-α與IL-6)顯著升高。以上結(jié)果說(shuō)明肝纖維化動(dòng)物模型誘導(dǎo)成功。用免疫組化與western blotting的方法檢測(cè)了肝纖維化模型肝組織中TIPE2的表達(dá),結(jié)果發(fā)現(xiàn),在肝纖維化模型中TIPE2表達(dá)顯著上調(diào),并且TIPE2表達(dá)強(qiáng)度與肝纖維化程度之間呈現(xiàn)正相關(guān)。此結(jié)果說(shuō)明TIPE2在肝纖維化形成中發(fā)揮重要作用。1.2 TIPE2基因缺失加重肝纖維化用Masson染色的方法對(duì)比分析C57與TIPE2-/-小鼠模型中的肝纖維化程度,結(jié)果顯示,TIPE2基因缺失后肝纖維化動(dòng)物模型中肝臟的炎癥明顯較野生型小鼠模型嚴(yán)重,膠原蛋白的沉積亦明顯高于C57小鼠。用流式細(xì)胞術(shù)的方法檢測(cè)到TIPE2基因缺失模型小鼠中血清細(xì)胞因子水平(MCP-1與TNF-a)也顯著高于C57模型小鼠,此結(jié)果說(shuō)明TIPE2在肝纖維化形成中發(fā)揮保護(hù)作用。1.3 TIPE2基因缺失降低小鼠的生存率同時(shí)給TIPE2-/-小鼠與C57小鼠腹腔注射同等劑量的四氯化碳誘導(dǎo)肝纖維化形成,對(duì)比分析二者的生存率,結(jié)果發(fā)現(xiàn),C57小鼠生存率顯著高于TIPE2-/-小鼠。2.體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果2.1 TIPE2在TGF-β1誘導(dǎo)的LX-2細(xì)胞中顯著上調(diào)我們用western blotting與real-time PCR的方法檢測(cè)TIPE2在LX-2細(xì)胞中的表達(dá)情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)LX-2細(xì)胞中TIPE2在TGF-β1存在時(shí)表達(dá)顯著上調(diào),且具有時(shí)間依賴(lài)性與濃度依賴(lài)性。2.2 TIPE2在TGF-β1誘導(dǎo)的LX-2細(xì)胞中下調(diào)α-actin、上調(diào)MMP-2通過(guò)用western blotting與real-time PCR的方法分別在蛋白水平和mRNA水平檢測(cè)α-actin與MMP-2的表達(dá)來(lái)研究TIPE2在該疾病中的調(diào)控機(jī)制,結(jié)果顯示,在過(guò)表達(dá)TIPE2的LX-2細(xì)胞中,經(jīng)TGF-β1刺激后α-actin顯著下調(diào)、MMP-2顯著上調(diào)。2.3 TIPE2抑制LX-2細(xì)胞的Smad3、IκB與JNK信號(hào)通路Smad信號(hào)通路與NF-κB信號(hào)通路在該疾病中具有重要的作用。為探討TIPE2在肝纖維化中的調(diào)控機(jī)制,我們用western blotting的方法檢測(cè)TIPE2過(guò)表達(dá)的LX2細(xì)胞的Smad3、ERK、IκB與JNK的磷酸化水平。結(jié)果顯示,在過(guò)表達(dá)TIPE2的LX-2細(xì)胞中,經(jīng)TGF-β1刺激后Smad3、IκB與JNK的磷酸化水平顯著下調(diào)。2.4 TIPE2調(diào)控Smad信號(hào)通路依賴(lài)于RaclTIPE2可以通過(guò)與Rac結(jié)合抑制NF-κB、MAPK細(xì)胞信號(hào)通路,為探討在肝纖維化中TIPE2是否依賴(lài)于Rac1調(diào)控Smad信號(hào)通路,我們?cè)谵D(zhuǎn)染了TIPE2的LX-2細(xì)胞中加入Rac1抑制劑,利用western blotting的方法檢測(cè)Smad3的磷酸化水平,結(jié)果顯示,TIPE2對(duì)Smad3磷酸化水平的抑制作用可以被Rac1抑制劑阻斷。結(jié)論1.TIPE2在肝纖維化中發(fā)揮保護(hù)作用。2.TIPE2通過(guò)Rac1依賴(lài)的方式抑制Smad信號(hào)通路發(fā)揮抑制肝纖維化的作用。創(chuàng)新點(diǎn)及意義1.提出抗炎蛋白TIPE2在小鼠肝纖維化模型中發(fā)揮保護(hù)作用的創(chuàng)新性論斷。2.提出TIPE2通過(guò)與Rac1結(jié)合抑制Smad信號(hào)通路調(diào)控肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。3.目前尚沒(méi)有治療肝纖維化的有效方法,研究TIPE2在該疾病中的作用及其機(jī)制,可以發(fā)現(xiàn)肝纖維化的新的調(diào)控分子,為臨床治療肝纖維化以及針對(duì)肝纖維化的新藥的開(kāi)發(fā)提供新的思路。
【關(guān)鍵詞】：肝纖維化 TNFAIP8L2 LX-2 TGF-β1 Smad
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R575.2
【目錄】：

• 中文摘要6-11
• 英文摘要11-18
• 符號(hào)說(shuō)明18-21
• 前言21-23
• 材料與方法23-32
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果32-36
• 討論36-39
• 結(jié)論39-40
• 附圖40-49
• 參考文獻(xiàn)49-54
• 致謝54-55
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表學(xué)術(shù)論文目錄55-56
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表56

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10 孔文麗;M2BPGi評(píng)估慢性丙型肝炎患者肝纖維化的臨床研究[D];吉林大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：1057735