發(fā)布時(shí)間：2021-02-12 05:31

　　在當(dāng)前世界疾病譜中,惡性腫瘤位居死因順位前列,成為嚴(yán)重危害人類生命健康的重要疾病之一。多樣化的治療策略中,化學(xué)藥物治療仍占據(jù)腫瘤治療的核心地位。常用抗腫瘤藥物雖然對(duì)腫瘤細(xì)胞有著較強(qiáng)的抑制作用,但對(duì)于正常組織的毒副作用以及長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用后產(chǎn)生的耐藥性限制其臨床應(yīng)用。因此,尋找具有良好抗腫瘤活性且對(duì)正常組織毒性低的藥物,成為當(dāng)前研究者的工作重點(diǎn)與難點(diǎn)。據(jù)報(bào)道,咪唑環(huán)是含富電子的含氮雜環(huán),有利于其衍生物與多種治療靶標(biāo)結(jié)合,在抗腫瘤、抗菌和抗病毒等方面表現(xiàn)良好的生物活性。另外,1,10-鄰菲啰啉是研究較為廣泛的N-雜環(huán)平面鰲合劑之一,良好的剛性平面結(jié)構(gòu)和大共軛結(jié)構(gòu)能影響DNA結(jié)構(gòu),在抗腫瘤、抗菌等方面也有著廣泛應(yīng)用。本課題在此理論基礎(chǔ)上,合成了一系列菲并咪唑衍生物,篩選出體外抗腫瘤活性較好的化合物,并通過(guò)細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型探究其體內(nèi)抗腫瘤活性及其抗腫瘤作用機(jī)制。本文的具體研究工作如下:（1）通過(guò)改變菲并咪唑衍生物上的取代基團(tuán)及取代基團(tuán)位置,設(shè)計(jì)合成了一系列含不同鹵素元素的菲并咪唑衍生物,并運(yùn)用電噴核磁共振技術(shù)（NMR）和電噴霧電離質(zhì)譜（ESI-MS）對(duì)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。（... 

【文章來(lái)源】：廣東藥科大學(xué)廣東省

【文章頁(yè)數(shù)】：82 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【圖文】：

烷化劑類抗腫瘤藥Fig.1-1Alkylationagentclassofantitumordrugs

廣東藥科大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文4常見(jiàn)的抗代謝類藥物如葉酸拮抗劑甲氨蝶呤（圖1-2），通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶活性阻止四氫葉酸合成，其抗腫瘤譜較廣，副作用主要在消化系統(tǒng)反應(yīng)、骨髓抑制等。此外，培美曲塞（圖1-2）是以多靶點(diǎn)抗葉酸制劑，能夠使細(xì)胞周期停滯于S期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[12]。嘧啶類藥物主要是尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物，該類化合物主要通過(guò)抑制嘧啶的生物合成而起到抗腫瘤作用，如氟尿嘧啶（圖1-2）、吉西他濱（圖1-2）等。氟尿嘧啶主要針對(duì)消化道系統(tǒng)腫瘤或?qū)嶓w瘤，副作用多為神經(jīng)毒性以及消化系統(tǒng)疾病[13]。嘌呤類拮抗劑通過(guò)干擾正常嘌呤的作用，抑制DNA和RNA的合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，如6-巰基嘌呤（圖1-2）、6-硫鳥嘌呤（圖1-2）等。圖1-2抗代謝類抗腫瘤藥Fig.1-2Antimetabolicagentclassofantitumordrugs1.2.2.3天然類抗腫瘤藥物天然類抗腫瘤藥物多利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)揭示中草藥中特殊成分的藥理作用以發(fā)掘其抗腫瘤作用機(jī)制，多根據(jù)天然來(lái)源分為植物類和抗生素類。植物類中的有絲分裂抑制劑主要通過(guò)作用于細(xì)胞的微管蛋白而抑制細(xì)胞分裂，如紫杉醇（圖1-3）常用于治療乳腺癌、卵巢癌及肺癌的化療藥物，微管及微管蛋白二聚體在藥物作用下失去動(dòng)態(tài)平衡，促使和誘導(dǎo)微管蛋白聚合防止解聚，穩(wěn)定微管從而達(dá)到抑制細(xì)胞有絲分裂[14]。喜樹堿類的羥基喜樹堿（圖1-3）作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶I，使細(xì)胞DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄受阻，導(dǎo)致細(xì)胞DNA斷裂。長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱主要用藥非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌治療，副作用以血液毒性及神經(jīng)毒性常見(jiàn)。抗生素類多為鏈霉菌素屬培養(yǎng)的抗生素類化合物，通過(guò)影響核酸的功能與合成而發(fā)揮抗腫瘤作用，例如放線菌素、米托蒽醌，多柔比星，這些藥物可使依賴拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的DNA發(fā)生斷裂，同時(shí)可以嵌入

廣東藥科大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文5斷裂后形成DNA碎片，主要用于頭頸部腫瘤、食管癌等，不良反應(yīng)以消化道和皮膚色素沉著常見(jiàn)。圖1-3天然產(chǎn)物類抗腫瘤藥Fig.1-3Naturalproductclassofantitumordrugs1.2.2.4激素和激素拮抗劑類多數(shù)情況下激素的分泌與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)也可產(chǎn)生直接或間接的作用。激素類藥物與胞內(nèi)胞漿特異性受體結(jié)合直接在細(xì)胞水平上產(chǎn)生作用，抑制或刺激激素的產(chǎn)生及活性。如腎上腺皮質(zhì)激素可對(duì)于富含特異性細(xì)胞質(zhì)受體的淋巴瘤產(chǎn)生溶解作用或產(chǎn)生間接抗腫瘤作用；臨床常用的地塞米松除了溶解淋巴細(xì)胞外，大劑量用藥時(shí)還可抑制細(xì)胞的有絲分裂，副作用主要是長(zhǎng)期使用后可導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂和腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)；雌激素拮抗劑能夠與雌激素發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，通過(guò)與腫瘤細(xì)胞的雌激素受體形成復(fù)合物從而對(duì)影響細(xì)胞生長(zhǎng)的基因啟動(dòng)區(qū)域產(chǎn)生控制作用，例如他莫昔芬（圖1-4），不良反應(yīng)主要可見(jiàn)胃腸道反應(yīng)及繼發(fā)性抗激素作用；芳香化酶抑制劑是抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，主要通過(guò)抑制外周組織芳香化酶活性，同時(shí)不影響孕激素和糖皮質(zhì)激素的合成，如阿納托唑（圖1-4）、來(lái)曲唑（圖1-4）等。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]The prevalence and prevention of nasopharyngeal carcinoma in China[J]. Malcolm J. Simons.  癌癥. 2011(02)



本文編號(hào)：3030336