【摘要】：目的:(1)靶向新藥阿帕替尼(Apatinib,YN968D1)是否對CNE-2裸鼠鼻咽癌移植瘤模型具有抗腫瘤的作用;(2)阿帕替尼與化療藥物順鉑(cisplatin,DDP)聯(lián)合使用治療CNE-2裸鼠鼻咽癌移植瘤模型是否具有協(xié)同作用,并探討阿帕替尼與順鉑聯(lián)合使用的最佳給藥順序從而產(chǎn)生最大的療效。方法:132只裸鼠建立CNE-2鼻咽癌移植瘤模型后,隨機(jī)分為A部分:分6組,每組18只,分為空白對照組(NS 0.1ml/d ip d1-7)、單獨(dú)阿帕替尼組(Apatinib 200mg/kg/d ip d1-7)、單獨(dú)順鉑組(DDP 5mg/kg/d ig d1)、先阿帕替尼后順鉑組(Apatinib 200mg/kg/d ip d1-7+DDP 5mg/kg/d ig d8)、先順鉑后阿帕替尼組(DDP 5mg/kg/d ig d1+Apatinib 200mg/kg/d ip d2-8)、同時用藥組(DDP 5mg/kg/d ig d1+Apatinib 200mg/kg/d ip d1-7)。治療結(jié)束后第二天,采用頸椎脫臼法每組處死6只裸鼠,瘤體稱重,比較抑瘤率,并計(jì)算兩藥聯(lián)合效應(yīng)Q值,瘤體行免疫組化VEGFR-2抗體染色腫瘤組織檢測檢測腫瘤細(xì)胞VEGFR2(血管內(nèi)皮生長因子受體2)的表達(dá)量,免疫組化CD31抗體染色腫瘤組織檢測腫瘤血管密度,行tunel檢測測腫瘤組織細(xì)胞凋亡的數(shù)量。每組另取6只裸鼠行小動物18F-FDG PET-CT檢測通過觀察圖像及T/M值檢測腫瘤組織代謝情況。每組剩余6只裸鼠觀察生存期,并繪制腫瘤生長曲線圖。B部分共24只荷瘤裸鼠,隨機(jī)分為4組,每組6只,分為D0組(不治療組)、D5組(Apatinib 200mg/kg/d ip d1-4,第5天處死裸鼠)、d10組(apatinib200mg/kg/dipd1-7,第10天處死裸鼠)、d15組(apatinib200mg/kg/dipd1-7,第15天處死裸鼠),處死裸鼠剝離腫瘤后,瘤體行免疫組化vegfr-2抗體染色腫瘤組織檢測檢測腫瘤細(xì)胞vegfr2(血管內(nèi)皮生長因子受體2)的表達(dá)量,從而動態(tài)觀察在治療過程中及治療后腫瘤細(xì)胞的vegfr-2的表達(dá)量的變化。結(jié)果:a部分荷瘤裸鼠空白對照組腫瘤生長最快,各治療組的腫瘤體積及質(zhì)量的平均值較空白對照組低,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05);其中以阿帕替尼聯(lián)合順鉑同時用藥組的腫瘤體積及質(zhì)量最低,差異較其他各治療組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。各治療組裸鼠的抑瘤率分別為:單獨(dú)阿帕替尼組15%,單獨(dú)順鉑組31%,先阿帕替尼組46%,先順鉑組53%,阿帕替尼聯(lián)合順鉑同時用藥組70%。阿帕替尼聯(lián)合順鉑同時用藥組兩藥聯(lián)合效應(yīng)q值為1.69,說明兩藥連用產(chǎn)生協(xié)同作用。而先阿帕替尼組及先順鉑組兩組的q值均小于1.5,說明兩藥連用僅產(chǎn)生了疊加作用。單用阿帕替尼組的裸鼠平均生存時間為60天,明顯高于空白對照組(41天),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。單獨(dú)順鉑組的平均生存時間為67天,較單獨(dú)順鉑組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有聯(lián)合用藥組中其中以阿帕替尼聯(lián)合順鉑同時用藥組裸鼠平均生存時間最長,達(dá)88天,較其他各組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。行免疫組化檢測示使用阿帕替尼治療后的裸鼠vegfr-2的表達(dá)、血管密度均明顯低于空白對照組及單用順鉑組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05);而其中以阿帕替尼聯(lián)合順鉑同時給藥組vegfr2的表達(dá)量及血管密度均最低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。行tunel檢測腫瘤組織細(xì)胞凋亡可見空白對照組細(xì)胞凋亡數(shù)量很少,平均每個視野的凋亡細(xì)胞數(shù)約為3個左右。而單獨(dú)阿帕替尼組的凋亡數(shù)量約為12個左右,單獨(dú)順鉑組的細(xì)胞凋亡數(shù)量約為15個左右,兩者之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),但這兩組的細(xì)胞凋亡數(shù)量較空白對照組明顯升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。三組聯(lián)合用藥組的細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯高于空白對照組及單獨(dú)用藥組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),在這三組當(dāng)中,又以阿帕替尼聯(lián)合順鉑同時用藥的細(xì)胞凋亡數(shù)量最高,達(dá)34.67個,較先阿帕替尼組及先順鉑組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。行小動物18f-fdgpet-ct檢測檢測腫瘤組織代謝情況發(fā)現(xiàn)空白對照組的腫瘤最大,腫瘤代謝最強(qiáng),整個腫瘤幾乎均呈高代謝信號,t/m值也最高,平均達(dá)2.3左右。單獨(dú)使用阿帕替尼及單獨(dú)使用順鉑的腫瘤代謝信號略低于空白對照組,t/m值幾乎均為1.9左右,較空白對照差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),說明經(jīng)過阿帕替尼或者順鉑治療后降低了腫瘤的代謝;而單獨(dú)阿帕替尼組及單獨(dú)順鉑組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。在三組聯(lián)合用藥組中,阿帕替尼聯(lián)合順鉑同時用藥組腫瘤代謝信號最低,t/m值約為1.2左右,差異較先阿帕替尼組及先順鉑組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),說明阿帕替尼聯(lián)合順鉑同時用藥組明顯降低了腫瘤的代謝。b部分荷瘤裸鼠行免疫組化檢測vegfr-2的表達(dá),發(fā)現(xiàn)d0組及d15組腫瘤組織vegfr-2呈高表達(dá),d0組vegfr-2的表達(dá)量高達(dá)85.83%,d15組vegfr-2的表達(dá)量高達(dá)75.50%,差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。d5組vegfr-2的表達(dá)量為61.67%,d10組的表達(dá)量為64.33%,兩者之間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。但d5,d10組較d0組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),這兩組較d15組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。結(jié)論:1、阿帕替尼對cne-2裸鼠鼻咽癌移植瘤模型具有抗腫瘤作用,能抑制腫瘤生長、降低腫瘤代謝及延長生存時間;阿帕替尼對鼻咽癌的抗腫瘤作用,主要是通過減少VEGFR2的有效表達(dá)量從而抑制VEGF-VEGFR血管通路信號從而抑制血管生成抑制腫瘤生長實(shí)現(xiàn)的。2、阿帕替尼聯(lián)合順鉑作用于CNE-2裸鼠鼻咽癌移植瘤模型具有抗腫瘤作用的協(xié)同效應(yīng),其中以阿帕替尼聯(lián)合順鉑同時用藥組抗腫瘤作用最佳,能明顯抑制腫瘤生長、降低腫瘤代謝及延長生存時間。3、VEGFR-2可成為阿帕替尼治療鼻咽癌預(yù)測療效的一個標(biāo)志物。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：西南醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R739.63

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2482207