【摘要】：睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(sleep apnea-hypopnea syndrome, SAHS)是一種全身性疾病,主要表現(xiàn)為打鼾、呼吸暫停、夜間反復(fù)低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂,以及白天嗜睡,多系統(tǒng)并發(fā)癥。以慢性缺氧／再氧合為病理生理基礎(chǔ)。分為阻塞性、中樞性、混合性,以阻塞性為主(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS)。成年人中發(fā)病率達(dá)2%-4%。,與高血壓、冠心病、心律失常、充血性心力衰竭、腦血管病、老年癡呆、肺動(dòng)脈高壓、肺心病、哮喘、肝腎功能損害、胰島素抵抗、多囊卵巢綜合征、妊娠期高血壓、聽力損害、陽萎等有關(guān)。該病的發(fā)病機(jī)制尚未明確,尤其是關(guān)于OSAHS合并心腦血管疾病的發(fā)病機(jī)制未有定論,因而成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。 研究結(jié)果顯示OSAHS合并心腦血管疾病發(fā)病機(jī)制主要有如下幾方面：交感神經(jīng)興奮、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血液的高凝狀態(tài)、內(nèi)皮功能的受損、胸內(nèi)壓的改變、內(nèi)分泌及代謝異常等。OSAHS的病理生理基礎(chǔ)為慢性間斷缺氧,這也是引起血管內(nèi)皮受損的核心環(huán)節(jié)。研究較多的其中兩條通路使得研究OSAHS合并心血管疾病有了新的進(jìn)展。間斷缺氧的病理生理基礎(chǔ)使得OSAHS的發(fā)病機(jī)制可能存在著兩條通路：核因子-κB(NF-κB)依賴的炎性通路產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子(IL-6、IL-8、TNF-α)、粘附分子(ICAM-1、VCAM-1、選擇素)促使炎癥反應(yīng)形成動(dòng)脈粥樣硬化；和低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)依賴的適應(yīng)性通路產(chǎn)生EPO、iNOS、VEGF等促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生、血管通透性的增加及新生血管的形成。 核因子-κB(NF-κB)是一種與許多基因啟動(dòng)子上κB序列(GGG ACT TTC)特異性結(jié)合而啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄功能的蛋白。在免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞分化和生長、細(xì)胞黏附和凋亡等方面發(fā)揮著重要作用。在非激活狀態(tài)下,NF-κB與IκB非共價(jià)結(jié)合形成復(fù)合物,在胞漿內(nèi)以無活性的二聚體形式存在。當(dāng)活化信號(hào)(TNF-α、LPS、氧化劑、氧自由基、放射線、紫外線、病毒及其代謝產(chǎn)物等)暴露時(shí),NF-κB與IκB解離,促使NF-κB活化,活化的NF-κB進(jìn)入核內(nèi),結(jié)合至DNA反應(yīng)元件啟動(dòng)子,激活炎癥基因的轉(zhuǎn)錄,誘導(dǎo)細(xì)胞因子、粘附分子、血管活性調(diào)節(jié)因子上調(diào),進(jìn)一步使得下游細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8、MMP-9、IACM-1、VCAM-1)濃度升高。因此NF-κB參與炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)。 低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)是一種特異性地結(jié)合于低氧反應(yīng)元件的蛋白,由兩個(gè)亞單位組成：a、D。HIF-α是低氧誘導(dǎo)的。HIF-1是氧平衡調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子,使缺氧的組織細(xì)胞能保持氧穩(wěn)態(tài)以耐受缺氧狀態(tài),低氧時(shí)在組織細(xì)胞中廣泛表達(dá)。常氧下,HIF-lα、HIF-1p均構(gòu)建型表達(dá),HIF-1無DNA結(jié)合活性,低氧可誘導(dǎo)HIF-1α蛋白水平和HIF-1DNA結(jié)合活性增加。缺氧刺激下,HIF-1α表達(dá)水平增加,與HIF-1β形成穩(wěn)定的二聚體,進(jìn)入細(xì)胞核,與低氧反應(yīng)元件結(jié)合,促進(jìn)轉(zhuǎn)錄,使得下游的EPO、VEGF、iNOS、ET-1、COX、IGFBP-1等增加,從而參與器官或組織的缺氧缺血性損傷及其修復(fù)過程。 研究證實(shí)間歇低氧激活的炎癥通路在OSAHS并發(fā)心腦血管疾病中起著重要作用,血液中的單個(gè)核細(xì)胞尤其CD8+T細(xì)胞是重要的炎癥細(xì)胞,它作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,致使內(nèi)皮功能受損進(jìn)一步形成粥樣斑塊。但炎癥反應(yīng)相關(guān)的上述兩條通路與OSAHS發(fā)病的相關(guān)性尚存爭(zhēng)議：多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該炎癥通路主要由NF-κB調(diào)控；也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HIF-1依賴的適應(yīng)性通路也可被間歇低氧誘導(dǎo)；其中HIF-1依賴的適應(yīng)性通路能否在間斷缺氧的情況下被激活是分歧所在。大部分研究認(rèn)為持續(xù)低氧激活了HIF-1依賴的適應(yīng)性通路,而間歇低氧只激活了NF-κB依賴的炎癥通路。在慢性持續(xù)缺氧性疾病COPD發(fā)病中,已有文獻(xiàn)證實(shí)與NF-κB、HIF-1均有關(guān)系,且HIF-1可能通過活化NF-κB對(duì)COPD疾病的發(fā)展起作用。為了明確兩通路與間斷缺氧性疾病OSAHS發(fā)病的相關(guān)性,研究在間歇低氧、持續(xù)低氧的環(huán)境下,兩條通路可能出現(xiàn)的不同的表達(dá)情況,我們通過測(cè)定OSAHS(旬歇低氧)、COPD(持續(xù)低氧)患者與對(duì)照組的外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)中NF-κB、HIF-1的基因和蛋白表達(dá)情況,以探討兩者在OSAHS發(fā)病機(jī)制中的作用。 目的：通過測(cè)定外周血單個(gè)核細(xì)胞的NF-κB、HIF-1mRNA水平和NF-κB、HIF-1蛋白水平,觀察NF-κB依賴的炎性通路與HIF-1依賴的適應(yīng)性通路的激活情況,探討NF-κB與HIF-1在OSAHS發(fā)病中的作用及兩者對(duì)OSAHS疾病嚴(yán)重程度的影響。 方法：研究對(duì)象分為4組：輕中度OSAHS組、重度OSAHS組、COPD組、對(duì)照組。所有患者均接受多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)。OSAHS組及對(duì)照組為2010年10月至2011年8月在廣東省人民醫(yī)院東病區(qū)醫(yī)學(xué)睡眠門診就診的患者；COPD組來源為2010年10月至2011年8月在廣東省人民醫(yī)院呼吸科門診就診的穩(wěn)定期患者,入組后行動(dòng)脈血?dú)夥治觥Ｅ懦龢?biāo)準(zhǔn)：自身免疫性疾病、使用免疫抑制劑或細(xì)胞毒類藥物者、惡性腫瘤、急性感染性疾病、急慢性腎功能衰竭、嚴(yán)重精神障礙、肺葉切除術(shù)、其他長期慢性缺氧疾病等。入選標(biāo)準(zhǔn)：按2003年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組制定的OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn),AHI30次/h為輕中度OSAHS組,AHI30次/h為重度OSAHS組；按2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)中穩(wěn)定期COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)照組無COPD及OSAHS,并無排除標(biāo)準(zhǔn)中相應(yīng)疾病,在性別、年齡、疾病構(gòu)成等一般資料上與輕中度OSAHS、重度OSAHS、COPD組相匹配。基因研究組入選輕中度OSAHS組16例(輕度12例,中度4例),重度OSAHS組14例,COPD組30例,對(duì)照組30例。蛋白研究組入選輕中度OSAHS組11例(輕度8例,中度3例),重度OSAHS組13例,COPD組14例,對(duì)照組14例。其中COPD組入組后均行動(dòng)脈血?dú)夥治觥Ｋ袑?duì)象在行PSG檢查后的次晨6時(shí),空腹抽取外周靜脈血8ml,注入肝素鈉抗凝管待行單個(gè)核細(xì)胞分離。采用Ficoll密度梯度法分離PBMCs。分別用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法及Western blotting檢測(cè)兩活性亞基NF-κB P65、HIF-1α的基因和蛋白表達(dá)。用Trizol一步法抽提PBMCs中總RNA,實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)nRNA表達(dá)水平。目的基因的相對(duì)表達(dá)量為2-ΔCT(ACT=目的基因CT值-內(nèi)參基因CT值)。提取PBMCs核蛋白,BCA法測(cè)定蛋白濃度,變性后以每孔30μg蛋白上樣,10%聚丙烯酰胺凝膠電泳,轉(zhuǎn)膜,5%脫脂奶粉封閉,目標(biāo)一抗(abcam,美國小鼠抗人NF-KB P65稀釋濃度為1：250,HIF-lα稀釋濃度為1：400)及內(nèi)參一抗(GAPDH稀釋濃度為1：5000)分別孵育過夜,二抗(Merck,美國羊抗小鼠稀釋濃度為1：10000)室溫孵育1h。增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光劑(ECL)顯影PVDF膜,壓片曝光。膠片以ImageScanner掃描后,用FluorChem8900歡件對(duì)圖片條帶面積和灰度值進(jìn)行分析,以NF-κB P65、HIF-1a與內(nèi)參GAPDH條帶的比值代表相對(duì)表達(dá)水平。 結(jié)果： 1.研究對(duì)象一般資料 基因研究組：輕中度OSAHS組患者16例(輕度12例,中度4例),其中男13例,女3例,年齡42-76歲,平均62.1+9.7歲,合并冠心病3例,AHI=11.8±5.3,BMI24.7±3.3kg/m2；重度OSAHS組患者14例,其中男11例,女3例,年齡41-73歲,平均61.6±9.5歲,合并冠心病4例,AHI=49.4±18.9,BMI25.2±2.9kg/m2；COPD組共30例,其中男23例,女7例,年齡55-75歲,平均66.5±5.0歲,合并冠心病10例,FEV1%pred43.72±13.51%, SaO293.58±2.88%, AHI=2.1±1.4, BMI23.4±1.5kg/m2;對(duì)照組共30例,其中男22例,女8例,年齡46-75歲,平均63.3+7.5歲,合并冠心病12例,AHI=2.6±1.3,BMI23.6±2.5kg/m2。蛋白研究組：輕中度OSAHS組11例(輕度8例,中度3例),其中男9例,女2例,年齡42-70歲,平均58.3±7.6歲,合并冠心病2例,AHI=12.0±5.9, BMI25.4±3.4kg/m2;重度OSAHS組患者13例,其中男10例,女3例,年齡41-73歲,平均57.1±12.1歲,合并冠心病4例,AHI=48.4±19.3,BMI25.1±3.0kg/m2；共14例COPD穩(wěn)定期患者入組,其中男12例,女2例,年齡55-72歲,平均64.4±4.6歲,合并冠心病7例,FEV1%pred43.61±13.47%, SaO293.44±2.32%, AHI=2.1±1.3; BMI23.0±1.6kg/m2;對(duì)照組共14例,其中男12例,女2例,年齡46-72歲,平均59.9±8.0歲,合并冠心病6例,AHI=3.1±1.2,BMI24.0±2.2kg/m2。基因研究組及蛋白研究組對(duì)象在性別、年齡、疾病構(gòu)成等臨床資料方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均0.05),資料具可比性。 2.各組NF-κB基因及蛋白的表達(dá) 2.1各組NF-κB基因表達(dá) 輕中度OSAHS組、重度OSAHS組、COPD組、對(duì)照組NF-κB P65mRNA表達(dá)分別為(0.007±0.005)VS(0.029±0.042)VS(0.013±0.010)VS(0.004±0.003),總體差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.438,P=0.001)。重度OSAHS組高于對(duì)照組、輕中度OSAHS組、COPD組(P0.001,P=0.001,P=0.008),輕中度OSAHS組與對(duì)照組、COPD組比較,差異無顯著性(P=0.65,P=0.254)。 2.2各組NF-KB蛋白的表達(dá) 輕中度OSAHS組、重度OSAHS組、COPD組及對(duì)照組NF-κB P65蛋白表達(dá)分別為(0.90±0.09)VS(1.04±0.12)VS(1.02±0.17)VS(0.85±L0.12),總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.457,P=0.001)。輕中度OSAHS與對(duì)照組比較無顯著性差異(P=0.395),重度OSAHS組及COPD組NF-κB P65表達(dá)均高于對(duì)照組,差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001,P=0.002)。重度OSAHS組與COPD組相比較,無顯著性差異(P=0.639)。 3. OSAHS患者NF-κB基因及蛋白的表達(dá)與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性 3.1NF-κB基因表達(dá)與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性 OSAHS組中(n=30),NF-κB P65mRNA與AHI呈正相關(guān)(r=0.493,P=0.006),與夜間最低血氧飽和度(LSaO2)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.488,P=0.006),與平均血氧飽和度(MSaO2)、氧降指數(shù)(ODI)、嗜睡評(píng)分量表得分(ESS)均無相關(guān)性(r=-0.309,P=0.096；r=0.347,P=0.060；r=0.206,P=0.274)。 3.2NF-KB蛋白表達(dá)與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性 OSAHS組中(n=24),NF-κB P65蛋白表達(dá)與AHI呈正相關(guān)(r=0.669,P0.001),與LSaO2, MSaO2、ODI、ESS均無相關(guān)性(r=-0.214,P=0.315；r=-0.286,P=0.176； r=0.379,P=0.067；r=-0.038,P=0.859)。 4.各組HIF-1基因及蛋白的表達(dá) 4.1各組HIF-1基因表達(dá) 輕中度OSAHS組、重度OSAHS組、COPD組、對(duì)照組HIF-1αmRNA表達(dá)分別為(0.013±0.007)VS(0.033±0.038)VS(0.030±0.025)VS(0.008±0.006),差異具顯著性(F=7.737,P0.001)。重度OSAHS組顯著高于對(duì)照組及輕中度OSAHS組(P0.001,P=0.011),COPD組顯著高于輕中度OSAHS組及對(duì)照組(P=0.012,P0.001),與重度OSAHS組比較,差異無顯著性(P=0.633)。 4.2各組HIF-1蛋白表達(dá) 輕中度OSAHS組、重度OSAHS組、COPD組及對(duì)照組HIF-1α蛋白表達(dá)分別為(0.87±0.17)VS(1.06±0.09)VS(1.09±0.19)VS(0.86±0.18),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=7.058,P=0.001)。輕中度OSAHS組與對(duì)照組比較無顯著性差異(P=0.825),重度OSAHS組HIF-1α表達(dá)均顯著高于輕中度OSAHS組及對(duì)照組(P=0.007,P=0.002)。重度OSAHS組與COPD組比較,無顯著性差異(P=0.727)。 5.OSAHS患者HIF-1基因及蛋白的表達(dá)與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性 5.1HIF-1基因表達(dá)與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性 OSAHS組中(n=30),HIF-1αmRNA表達(dá)與AHI呈正相關(guān)(r==0.508,P=0.004),與LSaO2、MSaO2呈負(fù)相關(guān)(r=-0.460,P=0.011；r=-0.405,P=0.026),與ODI、ESS均無相關(guān)性(r=0.344,P=0.062；r=0.249,P=0.184)。 5.2HIF-1蛋白表達(dá)與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性 OSAHS組中(n=24),HIF-1α蛋白表達(dá)與AHI呈正相關(guān)(r=0.645,P=0.001),與ODI呈正相關(guān)(r=0.48,P=0.018),與LSaO2,MSaO2、ESS均無相關(guān)性(r=-0.306,P=0.146；r=-0.378,P=0.069；r=-0.122,P=0.571)。 6.OSAHS患者NF-KB基因、蛋白與HIF-1基因、蛋白的相關(guān)性研究 NF-κB P65mRNA與HIF-1αmRNA呈正相關(guān)(r=0.543,P=0.002),NF-κB P65、HIF-1α蛋白表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.716,P0.001)。 結(jié)論： 1. OSAHS患者同時(shí)激活了NF-KB依賴的炎癥通路和HIF-1依賴的適應(yīng)性通路。 2.隨著OSAHS病情嚴(yán)重程度和缺氧程度的增加,NF-κB、HIF-1的基因和蛋白水平均增加,表明NF-κB、HIF-1的基因和蛋白表達(dá)與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。 3. OSAHS發(fā)病與兩轉(zhuǎn)錄因子均相關(guān),且NF-κB與HIF-1存在相關(guān)性,可能通過某一轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控另一轉(zhuǎn)錄因子來共同激活兩條通路從而引起OSAHS的發(fā)生。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R766

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7 崔應(yīng)麟 王松齡;阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征[N];中國中醫(yī)藥報(bào);2003年

8 駐滬記者 朱茜;睡眠：老話題與新奧秘[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2004年

9 本報(bào)記者 張星海;冬眠人本是得了嗜睡癥[N];北京科技報(bào);2004年

10 記者 蘇桂秋;我市鼾癥微創(chuàng)術(shù)全球領(lǐng)先[N];大連日?qǐng)?bào);2010年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 盧海燕;下頜前移矯治器治療OSAHS的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2010年

2 肖英;男性成人OSAHS患者上氣道阻塞的動(dòng)態(tài)CT三維成像研究[D];華中科技大學(xué);2011年

3 夏漾輝;OSAHS多平面阻塞的定位評(píng)價(jià)及手術(shù)干預(yù)的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2012年

4 王衛(wèi)紅;OSAHS對(duì)認(rèn)知功能的影響及相關(guān)機(jī)理研究[D];中南大學(xué);2012年

5 王春玲;阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與困難氣道的研究[D];山東大學(xué);2012年

6 張泉;阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的靜息態(tài)腦功能磁共振成像研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2012年

7 何烈純;阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征疾病嚴(yán)重程度臨床評(píng)估的初步探討[D];華中科技大學(xué);2012年

8 王軼娜;慢性間歇低氧通過TNF-α調(diào)控fractalkine在OSAHS所致肝損傷中的作用[D];中南大學(xué);2012年

9 王宇;阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的一期多平面手術(shù)治療與血清標(biāo)記物變化的研究[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2010年

10 王瑩;國人上呼吸道系統(tǒng)生物力學(xué)模型研究與臨床應(yīng)用[D];大連理工大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 羅玲;NF-κB與HIF-1在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征發(fā)病中的作用研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2012年

2 郭超花;OSAHS的可能發(fā)病機(jī)制、對(duì)人體的危害及診療新進(jìn)展[D];山西醫(yī)科大學(xué);2010年

3 李琪;氧化低密度脂蛋白、總抗氧化能力與OSAHS及OSAHS合并高血壓的相關(guān)性研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2010年

4 張楠;高血壓合并OSAHS患者血清巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α與高敏C反應(yīng)蛋白的表達(dá)及其與心臟功能變化的關(guān)系[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2010年

5 尹春麗;成年男性O(shè)SAHS患者日間嗜睡相關(guān)因素分析[D];吉林大學(xué);2011年

6 崔娜;微動(dòng)敏感床墊式睡眠監(jiān)測(cè)儀在OSAHS診斷中的應(yīng)用[D];吉林大學(xué);2011年

7 王青芳;OSAHS及其合并代謝綜合征血清瘦素的變化及意義[D];鄭州大學(xué);2011年

8 劉志燕;OSAHS合并高血壓患者血糖、血脂的相關(guān)性研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2011年

9 張銳;阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合（OSAHS）患者手術(shù)治療前后瘦素、血脂水平的變化[D];延邊大學(xué);2011年

10 閻靜江;OSAHS與高血壓相關(guān)性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[D];山西醫(yī)科大學(xué);2012年

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本文編號(hào)：2342151