Leber遺傳性視神經(jīng)病變(LHON)和常染色體顯性視神經(jīng)萎縮(ADOA)是最常見的兩種遺傳性視神經(jīng)病變,常為青少年發(fā)生視力損傷。LHON和ADOA均與線粒體功能障礙有關(guān)。LHON是由于mtDNA原發(fā)突變導(dǎo)致呼吸鏈復(fù)合體功能障礙所致；OPA1基因是ADOA的主要致病基因,它編碼一種影響線粒體形態(tài)及mtDNA穩(wěn)定性的動力相關(guān)GTP酶。此外,其他修飾因子(線粒體單體型,mtDNA繼發(fā)突變和核基因)影響遺傳性視神經(jīng)病變的外顯率和表現(xiàn)度。第一部分：m.14484TC(MT-ND6)是LHON相關(guān)的原發(fā)突變,但突變本身尚不足以導(dǎo)致LHON的發(fā)生,線粒體單體型和mtDNA繼發(fā)突變可能與攜帶m.14484TC突變家系的外顯率和表現(xiàn)度有關(guān)。本研究對41個攜帶m.14484TC突變的中國漢族LHON家系進(jìn)行臨床、遺傳和線粒體基因組分析。結(jié)果表明單體型M9,M10和N9是中國漢族LHON人群的易感因素,而單體型特異位點(diǎn)m.3394TC (MT-ND1), m.14502TC(MT-ND4)和m.14693AG(MT-TE)可能協(xié)同m.14484TC增加中國漢族LHON家系的外顯率和表現(xiàn)度。第二部分：本章節(jié)對LHON相關(guān)的MT-ND1 m.3635GA突變的分子致病機(jī)制進(jìn)行研究。我們對1,070個中國漢族LHON家系的MT-NDl基因進(jìn)行突變篩查,發(fā)現(xiàn)9個攜帶m.3635GA突變的LHON家系,呈典型的母系遺傳。建立轉(zhuǎn)線粒體細(xì)胞系,并對其進(jìn)行生化功能分析。結(jié)果顯示,m.3635GA突變導(dǎo)致呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ活力下降,線粒體ATP合成和Aψm顯著降低,ROS產(chǎn)生增加,可能影響能量需求較高的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGCs),導(dǎo)致視力下降。第三部分：我們發(fā)現(xiàn)一個攜帶OPA1 C.1198CG (p.P400A)雜合突變的中國漢族ADOA家系。建立細(xì)胞模型,并進(jìn)行生化功能研究,闡明p.P400A突變導(dǎo)致ADOA的分子致病機(jī)制。結(jié)果表明,p.P400A導(dǎo)致OPA1表達(dá)量下降,線粒體形態(tài)異常,mtDNA拷貝數(shù)減少,線粒體翻譯和呼吸功能障礙,細(xì)胞凋亡和自噬增加,從而使得能量需求較高的RGCs發(fā)生退行性變,導(dǎo)致ADOA的發(fā)生。我們的研究結(jié)果將為遺傳性視神經(jīng)病變的診斷、治療、預(yù)防、干預(yù)和遺傳咨詢提供理論依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R774.6

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本文編號：2284192