發(fā)布時(shí)間：2018-08-13 11:30

【摘要】：[目的]糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病最常見的并發(fā)癥。先期血糖控制對(duì)DR的發(fā)生及進(jìn)展具有長(zhǎng)期影響,這種現(xiàn)象稱之為“代謝記憶”。本研究通過(guò)檢測(cè)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子 1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α,PGC-1 α)mRNA、蛋白表達(dá)及PPARGC1A啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化的改變,探討糖尿病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中PGC-1α的變化趨勢(shì)、表觀遺傳學(xué)修飾改變及其在糖尿病視網(wǎng)膜病變代謝記憶中的作用。[方法]應(yīng)用腹腔注射鏈脲霉素(streptozotocin,STZ)方法建立糖尿病大鼠模型。糖尿病組大鼠被隨機(jī)分為3亞組:控制不佳組(poor glycemic control group,PC)4個(gè)月中血糖控制不佳;控制不佳-控制組(poor glycemic control-goodglycemic control group,PC-Rev)持續(xù)2個(gè)月血糖控制不佳,后2個(gè)月維持正常血糖水平;控制組(good glycemic control group,GC)4個(gè)月中均保持血糖正常。對(duì)照組(control group,CON)為周齡匹配的正常飼養(yǎng)大鼠。分離各實(shí)驗(yàn)組大鼠視網(wǎng)膜組織,應(yīng)用實(shí)時(shí)PCR法(real-time PCR,RT-PCR)檢測(cè)PGC-1α及超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase2,SOD2)mRNA表達(dá),應(yīng)用 Western blot法檢測(cè)PGC-1α及錳超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase,MnSOD)蛋白表達(dá),應(yīng)用亞硫酸氫鈉測(cè)序法(bisulfite sequencing PCR,BSP)檢測(cè)PPARGC1A啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化狀態(tài)的變化。[結(jié)果]糖尿病控制組,控制不佳-控制組,控制不佳組大鼠視網(wǎng)膜組織中PGC-1α mRNA表達(dá)依次下降。與對(duì)照組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000,P=0.000,P=0.000);控制不佳-控制組與控制不佳組相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.078);控制組與控制不佳組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。糖尿病控制組,控制不佳-控制組,控制不佳組大鼠視網(wǎng)膜組織中SOD2 mRNA表達(dá)依次增加。與對(duì)照組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006,P=0.000,P=0.000);控制不佳-控制組與控制不佳組相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.165);控制組與控制不佳組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。糖尿病大鼠視網(wǎng)膜PGC-1α及MnSOD蛋白表達(dá)下降,其中控制不佳-控制組,控制不佳組降低程度相同。糖尿病組大鼠視網(wǎng)膜組織中PPARGC1A啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化增加,控制不佳-控制組與控制不佳組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.342)。[結(jié)論]糖尿病大鼠視網(wǎng)膜PGC-1α mRNA及蛋白表達(dá)下降,糖尿病大鼠視網(wǎng)膜SOD2mRNA表達(dá)增加,MnSOD蛋白表達(dá)下降,改變具有代謝記憶的特點(diǎn)。PPARGC1A啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化水平的增加可能與PGC-1α表達(dá)受到抑制以及代謝記憶相關(guān)。
[Abstract]:Objective: diabetic retinopathy Dr is the most common complication of diabetes mellitus. Pre-glycemic control has a long-term effect on the occurrence and progression of Dr, which is called metabolic memory. In this study, peroxisome proliferator-activated receptor 緯 coactivator 1 偽 (peroxisome proliferator-activated receptor 緯 coactivator 1 偽) mRNAs, protein expression and DNA methylation in the PPARGC1A promoter were detected in diabetic rats. To investigate the change trend of PGC-1 偽, epigenetic modification and its role in the metabolic memory of diabetic retinopathy. [methods] Diabetic rat model was established by intraperitoneal injection of streptozotocin (STZ). The diabetic rats were randomly divided into three subgroups: the control group (poor glycemic control group PC) was not well controlled for 4 months, the control group (poor glycemic control-goodglycemic control group PC-Rev) lasted for 2 months, and the control group maintained the normal blood glucose level for 2 months. (good glycemic control group GC (control group) maintained normal blood glucose for 4 months. The control group (control group Con) was a week-old matched normal rat. The retinal tissues of rats in each experimental group were isolated. The expressions of PGC-1 偽 and superoxide dismutase 2 (superoxide dismutase 2) mRNA were detected by real-time PCR, and the expression of PGC-1 偽 and (manganese superoxide dismutase (manganese superoxide dismutase) Mn-SOD were detected by Western blot method. Sodium bisulfite sequencing method was used to detect the DNA methylation status of PPARGC1A promoter. [results] the expression of PGC-1 偽 mRNA in retina of diabetic control group, poor control group and poor control group decreased in turn. Compared with the control group, the difference was statistically significant (P0. 000, P0. 000, P0. 000), the control group had no statistical significance compared with the control group (P0. 078), and the control group had statistical significance compared with the poor control group (P0. 002). The expression of SOD2 mRNA in retina of diabetic control group, poorly controlled group and poorly controlled group increased in turn. Compared with the control group, the difference was statistically significant (P0. 006, P0. 000, P0. 000), the control group had no statistical significance compared with the control group (P0. 165), and the control group had statistical significance compared with the poor control group (P0. 001). The expression of PGC-1 偽 and MnSOD protein in the retina of diabetic rats was decreased, and the degree of decrease was the same in the poorly controlled group and the poorly controlled group. The methylation of DNA in the PPARGC1A promoter was increased in the retina of diabetic rats. There was no significant difference between the control group and the poorly controlled group (P < 0. 342). [conclusion] the expression of PGC-1 偽 mRNA and protein in the retina of diabetic rats decreased, while the expression of SOD2mRNA in the retina of diabetic rats decreased. The increase of DNA methylation level in PPARGC1A promoter may be related to the inhibition of PGC-1 偽 expression and metabolic memory.
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R587.2;R774.1

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本文編號(hào)：2180851