本文選題：先天性眼外肌纖維化 + 連鎖分析��； 參考：《天津醫(yī)科大學(xué)》2012年博士論文

【摘要】：目的 1.收集一個(gè)常染色體顯性遺傳先天性眼外肌纖維化綜合征(Congenital fibrosis of the extraocular muscles, CFEOM)家系,分析中國(guó)人CFEOM的臨床表型和遺傳特點(diǎn)。并對(duì)家系(TT)進(jìn)行基因連鎖分析定位及候選基因突變檢測(cè),研究致病基因與臨床表型的關(guān)系及是否有新的或已知的突變。 2.分析CFEOM家系TT患者臨床特征。 3.應(yīng)用MRI技術(shù),對(duì)CFEOM家系TT部分患者進(jìn)行眼球動(dòng)眼神經(jīng)、外展神經(jīng)相關(guān)組織結(jié)構(gòu)的影像學(xué)特征研究,探索發(fā)病機(jī)制,為相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究提供影像學(xué)證據(jù)。 方法 1.對(duì)患者及家系成員進(jìn)行詳細(xì)的臨床檢查及遺傳學(xué)調(diào)查,繪制遺傳圖,確定遺傳方式。選取分布在第12及16號(hào)染色體CFEOM1及CFEOM3區(qū)域的微衛(wèi)星多態(tài)標(biāo)記：D12S345、D12S59、D12S331、D12S1048用于CFEOM1型的連鎖分析,D16S3063、D16S689、D16S3026、D16S3121用于CFEOM3型的連鎖分析。利用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)及進(jìn)行單體型分析；用Linkage軟件的MLINK程序?qū)蚍中徒Y(jié)果進(jìn)行兩點(diǎn)參數(shù)連鎖分析；用直接測(cè)序的方法對(duì)家系成員的KIF21A基因的已知突變熱點(diǎn)---第8、20、及21外顯子進(jìn)行突變檢測(cè),確定突變位點(diǎn),并比較基因型與表型之間的相關(guān)性。 2.CFEOM家系TT患者8人,眼科檢查及眼位及眼肌檢查：包括眼位、眼球運(yùn)動(dòng)、瞼裂大小、提上瞼肌肌力、被動(dòng)牽拉試驗(yàn)及Bell氏征等。 3.采用3.0T核磁對(duì)TT家系部分患者腦干行全腦、腦干的MRI薄層掃描。檢測(cè)動(dòng)眼神經(jīng)、外展神經(jīng)支。 結(jié)果 1.單體型及連鎖分析發(fā)現(xiàn)： 1)TT家系在D12S345和D12S59獲得最大LOD值2.71(重組率θ=0,外顯率=100%),可以肯定此家系在D12S345及D12S59緊密連鎖。 2)在16號(hào)染色體上的4個(gè)標(biāo)記,LOD值均小于1,不存在連鎖。 2.在家系中測(cè)出KIF21A基因第21外顯子的1個(gè)雜合突變：所有患者中均發(fā)現(xiàn)有2860CT(R954W)的錯(cuò)義突變,即在2860堿基的位置C變成T,這個(gè)突變對(duì)應(yīng)于蛋白質(zhì)的莖部區(qū)域,導(dǎo)致第954氨基酸位置的第1個(gè)核苷酸的改變,使一個(gè)高度保守的精氨酸被谷氨酞胺替換。 3.CFEOM家系TT屬常染色體顯性遺傳,臨床特征符合CFEOM1型,但有部分患者表現(xiàn)出遺傳異質(zhì)性,存在與CFEOM3交叉的臨床特征,表現(xiàn)為單眼上瞼下垂(Ⅱ：9)或原在位眼位正位(Ⅱ：7、Ⅲ：3)。 4.MRI薄層掃描顯示TT家系中Ⅱ：5、Ⅱ：9及Ⅲ：5的眼動(dòng)神經(jīng)核團(tuán)均顯示發(fā)育不良,Ⅱ：5及Ⅲ：5患者表現(xiàn)動(dòng)眼神經(jīng)變細(xì),右側(cè)外展神經(jīng)缺如。 結(jié)論 1.T T家系的遺傳方式為常染色體顯性遺傳,確定為CFEOM1型。 2.連鎖分析將致病基因定位于12號(hào)染色體CFEOM1位點(diǎn),在微衛(wèi)星多態(tài)性標(biāo)記D12s345和D12s59取得最大LOD值2.71。 3.測(cè)序發(fā)現(xiàn)TT家系突變位點(diǎn)位于KIF21A基因第21外顯子2860CT(R954W),100名正常人無(wú)此突變。因此,KIF21A基因?yàn)樵揅FEOM1家系患者的致病基因。 4.家系TT證明了CFEOM1型可以有更多的表現(xiàn)型,這個(gè)家系被記錄到和CFEOM3交叉的表現(xiàn)型,即臨床表型的異質(zhì)性。 5.腦干MRI薄層掃描結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了該家系的病變與顱內(nèi)腦干神經(jīng)核團(tuán)與眼動(dòng)神經(jīng)發(fā)育異常有關(guān)。MRI檢查有助于CFEOM的臨床診斷和治療及更好的理解CFEOM的病因。
[Abstract]:objective
1. a family of Congenital fibrosis of the extraocular muscles, CFEOM was collected to analyze the clinical phenotype and genetic characteristics of Chinese CFEOM, and the gene linkage analysis and candidate gene mutation detection of the family (TT) were carried out to study the pathogenicity gene and clinical phenotype. The relationship and whether there is a new or known mutation.
2. the clinical features of TT patients in CFEOM family were analyzed.
3. the MRI technique was used to study the imaging features of oculomotor nerve and abductor nerve related tissue structure in the CFEOM family TT, and to explore the pathogenesis and provide imaging evidence for the related basic and clinical research.
Method
1. a detailed clinical examination and genetic investigation of patients and family members were conducted, genetic maps were drawn and genetic patterns were determined. Microsatellite markers distributed on the CFEOM1 and CFEOM3 regions of chromosome twelfth and 16 were selected: D12S345, D12S59, D12S331, D12S1048 for CFEOM1 type linkage analysis, D16S3063, D16S689, D16S3026, D16S3121 for CFEOM The linkage analysis of type 3. Using the polymerase chain reaction (PCR) and haplotype analysis, a two parameter linkage analysis was carried out with the MLINK program of the Linkage software, and the mutation detection of the known mutation hot spots of the family members of the family members of the family members of the family KIF21A gene, 8,20, and the 21 exon were detected by direct sequencing, and the mutation sites were determined. The correlation between genotypes and phenotypes was compared.
2.CFEOM family with 8 TT patients, ophthalmology and eye position and eye muscle examination: eye position, eye movement, the size of palpebral fissure, levator muscle strength, passive traction test and Bell's sign.
3. 3.0T nuclear magnetic resonance imaging was used to detect brainstem and abducens nerve in whole brain of brainstem of TT family and MRI thin layer scan of brainstem.
Result
1. haplotype and linkage analysis found that:
1) the TT family obtained the largest LOD value of 2.71 (recombination rate, theta =0, and penetrance =100%) in D12S345 and D12S59, and it is certain that this family is closely linked to D12S345 and D12S59.
2) 4 markers on chromosome 16 with LOD values less than 1, and there is no linkage.
2. the 1 heterozygous mutations of the KIF21A gene twenty-first exon were detected in the family. All the patients found the missense mutation of 2860CT (R954W), that is, the C changed into T at the location of the 2860 base, which corresponds to the stem region of the protein, resulting in the change of first nucleosides in the 954th amino acid position, making a highly conserved arginine by the valley. The replacement of thalidomide.
3.CFEOM family TT is an autosomal dominant inheritance. The clinical features conform to the CFEOM1 type, but some of the patients show genetic heterogeneity, and there are the clinical characteristics of the cross with CFEOM3, showing the monocular blepharoptosis (II: 9) or the original position position (II: 7, III: 3).
4.MRI TLC scan showed that in the TT family, 5, II: 9 and III: 5 of the eye movement nerve nuclei showed dysplasia, II: 5 and III: 5 patients showed a thinning oculomotor nerve and a right abduction of the abduction nerve.
conclusion
The inheritance pattern of 1.T T family is autosomal dominant and is CFEOM1 type.
2. linkage analysis loci the pathogenic gene on chromosome 12 CFEOM1, and obtains the maximum LOD value 2.71. in microsatellite polymorphism markers D12s345 and D12s59.
3. sequencing found that the TT family was located in the KIF21A gene twenty-first exon 2860CT (R954W), and 100 normal people did not have this mutation. Therefore, the KIF21A gene was the pathogenetic gene of the CFEOM1 family.
The 4. family TT proved that CFEOM1 could have more phenotype. This family was recorded to be CFEOM3 phenotype, that is, the heterogeneity of clinical phenotype.
The results of 5. brain stem MRI TLC scan further confirmed that the.MRI examination of the disease of the family and the encephalic brainstem nucleus and the dysplasia of the eye is helpful for the clinical diagnosis and treatment of CFEOM and the better understanding of the cause of CFEOM.
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類(lèi)號(hào)】：R777.41

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本文編號(hào)：2094349