本文關(guān)鍵詞： 常染色體隱性遺傳 非綜合征型耳聾 SNPscan檢測(cè)技術(shù) 突變熱點(diǎn) 遺傳性耳聾 DFNB2 MYO7A列基因 家系 基因突變　出處：《山東大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：第一部分滕州市156例非綜合征型耳聾患者臨床資料分析及SNPscanTM法GJB2、SLC26A4及mtDNA12S rRNA基因突變熱點(diǎn)篩查研究目的：聽覺功能障礙是一種常見的原因復(fù)雜的感覺功能障礙,在新生兒中的發(fā)生率約為1：1000,其中半數(shù)為遺傳性因素導(dǎo)致。有研究表明我國(guó)最常見的致聾病因是GJB2、SLC26A4和mtDNA12S rRNA基因突變。但到目前為止,我國(guó)的大部分地區(qū)還沒有針對(duì)耳聾人群進(jìn)行系統(tǒng)的遺傳學(xué)調(diào)查分析的研究數(shù)據(jù)。本研究針對(duì)滕州地區(qū)非綜合征耳聾人群的分子遺傳學(xué)病因進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查,目的分析此地區(qū)的耳聾基因熱點(diǎn)突變譜系及發(fā)生頻率。材料與方法：依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選滕州地區(qū)遺傳性重度和極重度非綜合征型耳聾患者作為研究對(duì)象,通過填寫“耳聾患者信息登記表”和電話尋訪等方式采集患者及其家系病史,完善患者的耳聾相關(guān)檢查(包括：一般體格檢查、耳鼻喉科�？撇轶w、聽力學(xué)檢查、影像學(xué)檢查),獲取耳聾患者的外周血標(biāo)本,提取全血基因組DNA,利用SNPscanTM檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行多重快速遺傳篩查,檢測(cè)GJB2、SLC26A4、mtDNA12S rRNA三個(gè)基因的115個(gè)常見的等位基因突變位點(diǎn),最后使用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,總結(jié)比較在此耳聾人群中發(fā)現(xiàn)的耳聾等位基因突變熱點(diǎn)的檢出率,尋找滕州地區(qū)耳聾患者的熱點(diǎn)突變。研究結(jié)果：篩選出的156例重度及極重度非綜合征型耳聾患者全部為漢族,其中男性(93例)多于女性(63例),性別比為：1.476：1；散發(fā)病例(129例,占82.69%)多于家系病例(27例,占17.31%)。通過SNPscanTM檢測(cè)滕州地區(qū)156例非綜合征型耳聾患者基因突變攜帶率是47.44%(74/156),其中GJB2基因突變檢出率最高26.92%(42/156),其次是SLC26A4基因17.95%(28/156),mtDNA12SrRNA基因?yàn)?.56%(4/156)。明確耳聾基因病因的患者占38.46%(60/156),GJB2基因是該人群首要的致病基因(22.44%,35/156),其次為SLC26A4基因(13.66%,22/156)和mtDNA12S rRNA基因(2.56%,4/156)。共檢測(cè)出三個(gè)常見基因的27個(gè)突變位點(diǎn)和27種不同的等位基因組合方式。檢出率最高的等位基因突變位點(diǎn)是GJB2基因c.235delC(12.8%,40/312)、SLC26A4基因c.IVS7-2AG (5.77%,18/312).42例攜帶GJB2基因突變患者涉及等位基因突變位點(diǎn)11個(gè),突變組合方式11種。明確GJB2為其耳聾病因的35例患者中GJB2純合突變18例,占51.43%(18/35),包括GJB2 c.235delC純合突變型14例；GJB2 c.299_300delAT純合突變型3例；GJB2 c.109GA純合突變型1例。GJB2復(fù)合雜合突變17例,占48.57%(17/35),包含7種復(fù)合雜合突變組合類型。攜帶SLC26A4基因突變患者28例涉及SLC26A4等位基因突變位點(diǎn)14個(gè),突變組合方式16種。明確SLC26A4為其耳聾病因的21例患者中其中純合突變4例,占19.04%(4/21),包括c.IVS7-2AG純合突變2例；c.2168AG純和突變2例。SLC26A4復(fù)合雜合突變17例,占80.95%(17/21),包含14種,復(fù)合雜合突變類型。攜帶mtDNA12S rRNA基因突變患者4例涉及mtDNA12S rRNA突變位點(diǎn)2個(gè),其中m.1555AG突變3例,占75%(3/4)；m.1494CT突變1例,占25%(1/4)研究結(jié)論：采用SNPscanTM檢測(cè)技術(shù)對(duì)滕州地區(qū)非綜合征耳聾人群進(jìn)行GJB2、 SLC26A4和mtDNA12S rRNA三個(gè)基因的突變熱點(diǎn)檢測(cè)準(zhǔn)確高效,檢出率較高,與我國(guó)的其他地區(qū)相似,但不同突變位點(diǎn)的檢出頻率上存在著差別。GJB2和SLC26A4基因突變依然是滕州地區(qū)耳聾的主要致病基因。由GJB2基因突變致病的最多,SLC26A4基因突變次之,mtDNA12S rRNA基因較少。滕州地區(qū)耳聾地區(qū)等位基因突變呈現(xiàn)集中趨勢(shì)和多元化,該地區(qū)的致聾基因熱點(diǎn)突變?yōu)椋篏JB2基因的c.235delC、c.299-300delAT、c.176_191del16、c.109GA; SLC26A4基因的c.IVS7-2AG、c.2168AG、c.1226GA; mtDNA12S rRNA基因的m.1555AG。其中最常見的耳聾基因突變位點(diǎn)是GJB2 c.235delC和SLC26A4 c.IVS7-2AG.對(duì)耳聾患者及高危人群進(jìn)行耳聾基因突變熱點(diǎn)的分子遺傳學(xué)篩查是預(yù)防和控制滕州地區(qū)遺傳性耳聾的首要步驟,在此基因診斷的基礎(chǔ)上再結(jié)合產(chǎn)前診斷、用藥指導(dǎo)、臨床干預(yù)可有效減少滕州地區(qū)耳聾的發(fā)生,同時(shí)也對(duì)山東省的耳聾基因譜的繪制提供數(shù)據(jù)信息。第二部分一個(gè)常染色體隱性遺傳非綜合征型耳聾家系MY07A基因新突變鑒定分析研究目的：MY07A基因突變與綜合征性耳聾(USH1B)和非綜合征型耳聾(DFNB2, DFNA11)相關(guān)。MY07A基因突變多數(shù)導(dǎo)致USH綜合征,而只有很少的突變導(dǎo)致DFNB2和DFNA11。利用SNPscanTM檢測(cè)技術(shù)對(duì)滕州市遺傳性非綜合征型耳聾27個(gè)家系進(jìn)行多重快速遺傳篩查,檢測(cè)GJB2、SLC26A4和mtDNA12SrRNA三個(gè)基因的115個(gè)常見的等位基因突變位點(diǎn),其中有13例耳聾家系未檢測(cè)到常見的突變位點(diǎn)。本研究的目的是研究一個(gè)常染色體隱性遺傳非綜合征型耳聾家系可能的致聾基因突變位點(diǎn)。材料與方法：針對(duì)此常染色體隱性遺傳非綜合征型耳聾的中國(guó)家庭,首先用調(diào)查問卷采集一個(gè)中國(guó)家庭兩位先天性耳聾患者的相關(guān)病史,純音測(cè)聽檢測(cè)患者及家庭成員的耳聾程度及類型,前庭功能檢查、眼科檢查、顳骨CT及顱腦MRI排除其他疾病。采集全部家庭成員的外周靜脈血6ml,提取全血基因組DNA。然后,采用目標(biāo)基因捕獲及新一代測(cè)序方法檢測(cè)患者全血基因組DNA,尋找可能導(dǎo)致耳聾的新的基因突變位點(diǎn)。再經(jīng)Sanger測(cè)序檢測(cè)全部家庭成員DNA,120例正常人的DNA作為對(duì)照,來驗(yàn)證新的基因突變位點(diǎn)。并與11種種系的突變位點(diǎn)對(duì)應(yīng)蛋白氨基酸結(jié)構(gòu)區(qū)域進(jìn)行比對(duì),確定新的基因突變位點(diǎn)對(duì)應(yīng)區(qū)域結(jié)構(gòu)的保守性。最后,利用軟件分析突變位點(diǎn)引起蛋白結(jié)構(gòu)域的改變,推測(cè)突變引起的氨基酸改變及可能的功能變化。研究結(jié)果：常染色體隱性遺傳非綜合征型耳聾的中國(guó)家庭的患者均呈出生后出現(xiàn)的雙側(cè)對(duì)稱性極重度感音神經(jīng)性耳聾。此家系內(nèi)耳聾患者無視力障礙等綜合征性耳聾的表現(xiàn)。目標(biāo)基因捕獲及新一代測(cè)序發(fā)現(xiàn)了MYO7A基因的一個(gè)新的復(fù)合雜合突變：c.3671CA(p.A1224D)和c.390_391insC (p.P81PfsX9)。其中c.3671CA (p.A1224D)是新的位點(diǎn),c.390_391insC (p.P81PfsX9)是已被報(bào)道過的位點(diǎn)。患者的耳聾表型與DFNB2的表型一致。Sanger測(cè)序證實(shí)：在這個(gè)耳聾家系中,此新的復(fù)合雜合突變c.3671CA (p.A1224D)和c.390_391insC (p.P81PfsX9)與其耳聾癥狀存在共分離現(xiàn)象。對(duì)120例正常人檢測(cè)均未見此復(fù)合雜合突變。與11種種系蛋白氨基酸結(jié)構(gòu)區(qū)域比對(duì)證明其具有高度的保守性。利用軟件分析c.3671CA引起MY07A蛋白的MyTH4結(jié)構(gòu)域改變,推測(cè)突變引起的氨基酸內(nèi)增加的氫鍵和可能的碰撞,疏水性和極性改變而致蛋白的功能發(fā)生改變。研究結(jié)論：此常染色體隱性遺傳非綜合征型耳聾家系的可能致聾病因?yàn)镸Y07A基因的一個(gè)新的復(fù)合雜合突變,即c.3671CA (p.A1224D)和c.390_391insC (p.P81PfsX9),且此新的復(fù)合雜合突變與DFNB2的表型相關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R764.43

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本文編號(hào)：1476840