本文關(guān)鍵詞：先天性白內(nèi)障一家系致病基因的研究　出處：《昆明醫(yī)科大學(xué)》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：[目的]先天性白內(nèi)障,是導(dǎo)致兒童弱視甚至失明常見的眼部疾病,其特征是由于胚胎期晶狀體發(fā)育異常而導(dǎo)致的晶狀體混濁。先天性白內(nèi)障的發(fā)病率高,約占兒童致盲性眼部疾病的10%。由于發(fā)病人群的特殊使得先天性白內(nèi)障的早期確診困難,加之其遺傳方式多樣、治療方法局限、手術(shù)效果不佳等問題,從根源上找尋其致病基因并進(jìn)行基因治療成為美好愿景。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者采用測(cè)序技術(shù)以及芯片技術(shù),已經(jīng)篩查出20個(gè)與先天性白內(nèi)障相關(guān)的致病基因。隨著新一代高通量基因芯片技術(shù)的發(fā)展,能夠在短時(shí)間內(nèi)有效檢測(cè)出導(dǎo)致先天性白內(nèi)障發(fā)生發(fā)展的突變基因,對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究、臨床診療及預(yù)防等方面都發(fā)揮著重要作用。本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)云南省西雙版納自治州一個(gè)先天性白內(nèi)障家系進(jìn)行全基因組掃描,對(duì)芯片拷貝數(shù)變異(Copy Number Variation, CNV)結(jié)果進(jìn)行分析后確定候選基因,再進(jìn)一步針對(duì)篩選出來的候選基因的相關(guān)生物學(xué)信息進(jìn)行分析,擬討論該家系中發(fā)現(xiàn)的候選基因在其先天性白內(nèi)障疾病的發(fā)生、發(fā)展中所起到的作用,為完善先天性白內(nèi)障的致病基因庫(kù)、探討該基因型與疾病臨床表型之間的關(guān)系提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。[方法]1.從昆明醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院眼科住院部收集來自云南省西雙版納自治州的家族遺傳性先天性白內(nèi)障家系1個(gè)。2.收集相關(guān)臨床資料,明確該家系內(nèi)總?cè)藬?shù)、患病人數(shù)及其在每一代的分布情況,繪制家系系譜圖并分析該家系先天性白內(nèi)障的遺傳方式。3.對(duì)研究家系的8名成員進(jìn)行總體的健康評(píng)估和全面的眼部檢查,排除全身性其他系統(tǒng)嚴(yán)重的疾病,明確先天性白內(nèi)障的類型；4.采集8名家族成員的外周靜脈血,采用PerfectPure DNA Blood Kit (5 PRIME)試劑盒從外周靜脈血中提取基因組DNA, GeneAmp(?)RCR9700系統(tǒng)擴(kuò)增,并用2%瓊脂糖凝膠電泳驗(yàn)證PCR產(chǎn)物分子量介于150bp-20000bp之間。5.將純化、片段化后的PCR產(chǎn)物與CytoScanTM基因芯片進(jìn)行雜交,在Affymetrix掃描儀中進(jìn)行芯片掃描,生成數(shù)據(jù)。6.對(duì)CNV的掃描結(jié)果進(jìn)行綜合分析,篩選可疑致病基因；使用生物信息學(xué)軟件MAS3.0、GO分析檢測(cè)這些共同的變異基因,并結(jié)合患者臨床資料,全面挖掘變異基因可能參與的信號(hào)通路與相互之間的作用關(guān)系,預(yù)測(cè)與先天性白內(nèi)障可能相關(guān)的基因網(wǎng)絡(luò)、信號(hào)通路、蛋白網(wǎng)絡(luò)以及變異基因與臨床表型之間的關(guān)系。[結(jié)果]1.該調(diào)查家系4代人群中,每代均有先天性白內(nèi)障的患者且患者的子女有正常的有患病的,排除了性染色體遺傳以及常染色體隱性遺傳后,可以斷定該家系先天性白內(nèi)障的遺傳方式為常染色體顯性遺傳。2.通過對(duì)30個(gè)樣本進(jìn)行全基因組芯片檢測(cè),最終篩選出最典型的33個(gè)CNV區(qū)域：2個(gè)CNV Gain區(qū)域,31個(gè)CNV Loss區(qū)域。在排除性染色體上的突變基因以及已被報(bào)道過和先天性白內(nèi)障有關(guān)的ZNF28、ZNF468、MYO1C三個(gè)基因后,最終篩查出25個(gè)候選基因。3.通過生物信息學(xué)分析,25個(gè)候選基因主要的生物學(xué)功能表現(xiàn)在蛋白結(jié)合、鋅離子結(jié)合蛋白、結(jié)合核苷酸、ATP結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)錄抑制、酪氨酸磷酸酶跨膜受體蛋白活性、DNA酶活性等方面。此外,25個(gè)候選基因還涉及DNA依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)控、脂肪酸生物合成、細(xì)胞黏附、細(xì)胞周期、細(xì)胞的氧化還原平衡、細(xì)胞有絲分裂、DNA損傷修復(fù)、器官的形態(tài)形成、蛋白質(zhì)水解作用、新陳代謝等生物過程。4.本研究的檢測(cè)結(jié)果中包含了很多第一次發(fā)現(xiàn)和先天性白內(nèi)障有關(guān)的突變基因,為今后家系遺傳性白內(nèi)障的研究提供了新的方向和理論依據(jù)。對(duì)這些基因進(jìn)行后續(xù)功能驗(yàn)證等實(shí)驗(yàn),對(duì)家族性先天性白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)制、早期的診斷與治療有非常重要的意義。[結(jié)論]先天性白內(nèi)障患者家系的基因組中存在CNV,本研究中的突變基因可能通過激活相關(guān)通路,從而在先天性白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展中起重要作用,并有可能成為家族遺傳性先天性白內(nèi)障的相關(guān)致病基因,可輔助胚胎期該疾病的篩查與診斷。
【學(xué)位授予單位】：昆明醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R776.1

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