本文關(guān)鍵詞：PCL膜局部緩釋FTY720促進(jìn)脊髓損傷后的功能恢復(fù)

  更多相關(guān)文章： FTY720 膠質(zhì)瘢痕 S1P SCI 緩釋藥物

【摘要】：背景：脊髓損傷(Spinal cord injury,SCI)的臨床治療面臨著巨大的困難。SCI病人日漸增多,每年每一百萬人口中就有約15-40的新發(fā)病例。目前臨床對于SCI的治療少之又少,一般的臨床治療意在去除病因、抗炎、減少并發(fā)癥。SCI的病理過程主要包括神經(jīng)元的死亡,局部膠質(zhì)細(xì)胞激活形成膠質(zhì)瘢痕,炎癥細(xì)胞浸潤等。SCI后損傷局部的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞會大量分泌鞘氨醇磷酸酯(Sphingosine-1-phosphate, S1P),促進(jìn)更多的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在損傷局部聚集,形成膠質(zhì)瘢痕阻止再生。芬戈莫德(Fingolimod,FTY720)是S1P的功能性拮抗劑,它可以不可逆的結(jié)合S1P的受體并將其內(nèi)吞、耗竭。在臨床上主要用于治療緩解復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥和腎移植后引起的免疫排斥反應(yīng)。聚已酸內(nèi)酯(Polycaprolactone,PCL)是一種生物相容性高,可降解的生物材料,PCL在降解后不會酸化局部組織,因此被廣泛的用作小分子藥物的緩釋載體。我們擬研究局部緩釋制劑FTY720-PCL膜在SCI后的修復(fù)作用及其中的潛在機制。方法：原代星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng),觀察S1P處理對星形膠質(zhì)細(xì)胞遷移和增殖的影響。觀察FTY720和S1P共處理對星形膠質(zhì)細(xì)胞的遷移和增殖的影響。制備FTY720-PCL膜以緩釋FTY720。構(gòu)建大鼠和比格犬的SCI模型,局部放置FTY720-PCL膜治療,損傷后每周對其進(jìn)行BBB和grid-walk等行為學(xué)評分評估其運動功能恢復(fù)情況,至造模后第四周取材,通過組織學(xué)等觀察SCI的預(yù)后。結(jié)果：FTY720對體外星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖和遷移沒有明顯影響,但可以明顯抑制S1P引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和遷移。FTY720-PCL膜緩釋制劑可以緩釋釋放FTY720約14天。緩釋的FTY720可以減少SCI后星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物GFAP的表達(dá),明顯促進(jìn)大鼠及比格犬運動功能恢復(fù)。結(jié)論：通過FTY720-PCL膜緩釋給藥FTY720可能通過抑制SCI損傷局部的膠質(zhì)瘢痕形成,提高SCI后的功能恢復(fù)。
【關(guān)鍵詞】：FTY720 膠質(zhì)瘢痕 S1P SCI 緩釋藥物
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R651.2
【目錄】：

• 致謝4-5
• 摘要5-7
• ABSTRACT7-9
• 縮略詞9-13
• 引言13-15
• 1 實驗材料15-17
• 1.1 試劑15
• 1.2 耗材15
• 1.3 儀器15-16
• 1.4 相關(guān)溶液的配制16-17
• 2 實驗方法17-25
• 2.1 FTY720的緩釋材料PCL膜的制備和觀察17-18
• 2.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞的培養(yǎng)18-19
• 2.3 胞活力(CCK-8)測定19
• 2.4 星形膠質(zhì)細(xì)胞遷移能力測定19
• 2.5 動物實驗分組19-20
• 2.6 動物SCI造模20-21
• 2.7 行為學(xué)評分21
• 2.8 組織學(xué)和免疫熒光染色21-22
• 2.9 WB分析22-23
• 2.10 RT-PCR23-24
• 2.11 統(tǒng)計學(xué)分析24-25
• 3 實驗結(jié)果25-37
• 3.1 星形膠質(zhì)細(xì)胞在原代細(xì)胞中的純度25
• 3.2 FTY720可以抑制S1P/FBS引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖25-27
• 3.3 FTY720可以抑制S1P/FBS引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞的遷移27-28
• 3.4 FTY720可以引起星形膠質(zhì)細(xì)胞表面S1P1受體長期內(nèi)吞28-30
• 3.5 構(gòu)建FTY720-PCL緩釋膜并評估其表征30-32
• 3.6 緩釋FTY720減少大鼠SCI后空洞形成并促進(jìn)其運動功能恢復(fù)32-33
• 3.7 緩釋FTY720減少比格犬SCI后空洞形成并促進(jìn)其運動功能恢復(fù)33-34
• 3.8 緩釋FTY720可以抑制SCI局部星形膠質(zhì)細(xì)胞的聚集34-35
• 3.9 緩釋FTY720可以減少SCI后S1P1表達(dá),減少神經(jīng)元丟失35-37
• 4 討論37-39
• 5 結(jié)論39-40
• 6 參考文獻(xiàn)40-44
• 綜述44-60
• 參考文獻(xiàn)52-60
• 作者簡歷及在學(xué)期間所取得的科研成果60-61

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本文編號：556074