本文關(guān)鍵詞：神經(jīng)外科疾病手術(shù)患者基因多態(tài)性與丙戊酸鈉血藥濃度的相關(guān)性研究

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【摘要】：目的:研究預(yù)防性使用丙戊酸鈉(VPA)患者的UGT1A3(T31C)、UGT1A6(T19G、A541G)、UGT2B7(A268G、G211T、C_161T)、CYP2C9(C430T、A1075C)、CYP2C19(G681A、G636A)、CYP3A4(1B:AG、1G:GA)基因多態(tài)性與VPA血藥濃度的相關(guān)性,為臨床精準(zhǔn)醫(yī)療、個體化治療方案提供數(shù)據(jù)參考。方法:收集預(yù)防性使用VPA且無肝腎功能異常的152例漢族神經(jīng)外科疾病手術(shù)患者,運用Sequenom Mass Array系統(tǒng)檢測患者血樣中UGT1A3(T31C)、UGT1A6(T19G、A541G)、UGT2B7(A268G、G211T、C_161T)、CYP2C9(C430T、A1075C)、CYP2C19(G681A、G636A)、CYP3A4(1B:AG、1G:GA)的基因型分布;HPLC法測定患者的VPA血藥濃度,排除患者性別、體重、劑量等因素的干擾,轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)血藥濃度,并通過HIS收集病人的基本信息和用藥情況,分析聯(lián)合用藥對VPA血藥濃度的影響;結(jié)合服藥患者的UGT、CYP酶的基因類型及標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度,分析UGT、CYP酶的各基因亞型對VPA血藥濃度的影響。結(jié)果:符合基因檢測條件的122例患者中,各基因型等位基因的突變率:UGT1A3(T31C)為25.85%;UGT1A6(T19G、A541G)分別為24.20%和23.00%;UGT2B7(A268G、G211T、C_161T)分別為72.95%、12.70%、27.05%;CYP2C9(C430T、A1075C)分別為34.85%和2.85%;CYP2C19(G681A、G636A)分別為36.50%和3.30%;CYP3A4(1B:AG、1G:GA)分別為33.15%和25.80%。HPLC法測定152例患者的VPA血藥濃度,并轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度:其中未聯(lián)用與VPA有明確相互作用的藥物患者的VPA標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度為4.064±0.757μg·kg·m L-1·mg-1(111例);聯(lián)用美羅培南患者的VPA標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度為0.751±0.213μg·kg·m L-1·mg-1(15例);聯(lián)用比阿培南患者的VPA標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度為1.322±0.494μg·kg·m L-1·mg-1(12例);聯(lián)用卡馬西平患者的VPA標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度為1.542±0.614μg·kg·m L-1·mg-1(14例)。聯(lián)合用藥患者的VPA標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度均顯著低于未聯(lián)合用藥患者的VPA標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度(P0.05),聯(lián)用美羅培南患者的VPA標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度顯著低于聯(lián)用比阿培南或卡馬西平患者的VPA標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度(P0.05)。111例未聯(lián)合用藥的患者中,UGT1A6(T19G)G/G、CYP2C9(C430T)C/T、CYP2C9(C430T)T/T、CYP2C19(G681A)A/A基因型患者的VPA標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度顯著高于UGT1A6(T19G)T/T、UGT1A6(T19G)T/G、CYP2C9(C430T)C/C、CYP2C19(G681A)G/G、CYP2C19(G681A)G/A基因型患者的VPA標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度(P0.05)。其他基因型患者的VPA標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論:(1)實驗測定預(yù)防性使用丙戊酸鈉(VPA)患者上述各基因型的分布頻率,為臨床提供精準(zhǔn)醫(yī)療數(shù)據(jù)參考;(2)采用HPLC法可準(zhǔn)確地測得患者的VPA血藥濃度;碳青霉烯類藥物美羅培南、比阿培南及抗癲癇藥卡馬西平與VPA聯(lián)用后會導(dǎo)致患者VPA血藥濃度顯著性下降,建議臨床避免上述藥物與VPA合用,以確保VPA的療效,如有必要,可考慮更換其他抗癲癇藥物;(3)建議臨床使用VPA前對患者檢測其基因多態(tài)性,基因型為UGT1A6(T19G)G/G、CYP2C9(C430T)C/T或T/T、CYP2C19(G681A)A/A其中一種或多種的患者為VPA的PM組,建議患者服用VPA時可酌情減少用量;基因型同時為UGT1A6(T19G)T/T或T/G、CYP2C9(C430T)C/C、CYP2C19(G681A)G/G或G/A的患者為VPA的EM組,建議患者服用VPA時可遵循說明書用量;其他基因型對VPA的血藥濃度沒有影響。
【關(guān)鍵詞】：基因多態(tài)性 丙戊酸鈉 血藥濃度 藥物相互作用
【學(xué)位授予單位】：安徽中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R651
【目錄】：

• 英文索引6-7
• 中文摘要7-9
• ABSTRACT9-11
• 前言11-18
• 1 VPA的代謝特點11-12
• 2 UGT酶家族基因多態(tài)性與VPA的相關(guān)性12-13
• 3 CYP450酶家族及基因多態(tài)性13-16
• 4 VPA的血藥濃度監(jiān)測與不良反應(yīng)16-17
• 5 小結(jié)17-18
• 第一部分 實驗方法18-32
• 1 患者基因多態(tài)性分型18-26
• 1.1 儀器和試藥18
• 1.2 研究對象18-19
• 1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn)19
• 1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)19
• 1.2.3 給藥方法19
• 1.3 研究程序19-26
• 1.3.1 樣本收集19-20
• 1.3.2 DNA提取20
• 1.3.3 DNA濃度標(biāo)準(zhǔn)化20-21
• 1.3.4 Sequenom Mass Array系統(tǒng)基因分型21-25
• 1.3.5 Hardy-Weinberg（H-W）遺傳平衡檢驗25-26
• 2 VPA血藥濃度測定及標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度26-32
• 2.1 儀器及試藥26
• 2.2 研究對象26-27
• 2.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn)27
• 2.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)27
• 2.2.3 給藥方法27
• 2.3 研究程序27-31
• 2.3.1 樣本收集27-28
• 2.3.2 溶液制備28
• 2.3.3 血樣衍生化處理28
• 2.3.4 色譜條件及系統(tǒng)適用性28-31
• 2.3.5 血藥濃度標(biāo)準(zhǔn)化31
• 2.4 統(tǒng)計學(xué)方法31-32
• 第二部分 實驗結(jié)果32-46
• 1 患者的基因分型結(jié)果32-34
• 2 VPA血藥濃度測定及標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度34-40
• 3 聯(lián)合用藥分析40-42
• 4 患者基因多態(tài)性與VPA血藥濃度相關(guān)性分析42-46
• 第三部分 討論46-50
• 1 患者的基因型分布頻率46-47
• 2 VPA血藥濃度HPLC法測定47
• 3 聯(lián)合用藥對VPA血藥濃度的影響47-48
• 4 患者的基因多態(tài)性與VPA血藥濃度的相關(guān)性48-50
• 第四部分 結(jié)論50-51
• 參考文獻(xiàn)51-58
• 綜述 抗癲癇藥物選擇及基因多態(tài)性的研究進(jìn)展58-70
• 綜述參考文獻(xiàn)67-70
• 附件70-71
• 個人簡介71-72
• 致謝72

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