本文關(guān)鍵詞：右美托咪定在病態(tài)肥胖患者體內(nèi)代謝特點(diǎn)及抑制喉罩置入心血管反應(yīng)有效劑量的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：肥胖是影響靜脈麻醉藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的重要因素之一,不同種類的靜脈麻醉藥在肥胖患者體內(nèi)的代謝特點(diǎn)各不相同,所產(chǎn)生的臨床效果也有所差異。目前臨床常用體重指數(shù)(Body Mass Index,BMI)來評(píng)價(jià)肥胖程度。進(jìn)入21世紀(jì)以來,肥胖的發(fā)病率在美國(guó)以及包括中國(guó)在內(nèi)的許多亞洲國(guó)家呈顯著上升趨勢(shì)。美國(guó)一項(xiàng)研究表明肥胖人口數(shù)目占美國(guó)總?cè)丝诘?4%,病態(tài)肥胖(BMI≥40 kg/m2)人口數(shù)目達(dá)到美國(guó)總?cè)丝诘?%,我國(guó)的一項(xiàng)研究表明中國(guó)的肥胖人口數(shù)目占全國(guó)總?cè)丝诘?.3%,隨著肥胖人口數(shù)量的持續(xù)增加,臨床麻醉和重癥監(jiān)護(hù)患者中肥胖患者所占比例也逐年升高。右美托咪定是圍術(shù)期常用的一種高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑,有研究證明右美托咪定用于減肥手術(shù)時(shí),在不產(chǎn)生呼吸抑制的條件下減少包括阿片類藥物在內(nèi)的靜脈麻醉藥物總量,同時(shí)減輕患者圍術(shù)期的循環(huán)波動(dòng),這些藥效特點(diǎn)促使右美托咪定在肥胖人群中的使用頻率日益增加。目前關(guān)于右美托咪定在病態(tài)肥胖患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的研究相對(duì)較少,由于病態(tài)肥胖患者病理生理的特殊性,依據(jù)正常體重志愿者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)并不完全適用于病態(tài)肥胖志愿者。本課題組在前期研究已證實(shí)右美托咪定在一般肥胖患者(35kg·M-2≥BMI≥28kg·m-2)體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與正常體重患者相比有一定的差異,右美托咪定在病態(tài)肥胖患者體內(nèi)的AUC、Cmax、CLz和V1較正常體重患者均顯著性增大。但是前期試驗(yàn)還存在一些不足,一是所選試驗(yàn)對(duì)象BMI相對(duì)較小,未達(dá)到病態(tài)肥胖的標(biāo)準(zhǔn)；二是前期研究由于時(shí)間和經(jīng)費(fèi)的限制并未設(shè)置對(duì)照組,所得試驗(yàn)結(jié)果與同時(shí)期其他相關(guān)文獻(xiàn)中的研究結(jié)果進(jìn)行對(duì)比；三是課題組前期只進(jìn)行了右美托咪定臨床藥代動(dòng)力學(xué)方面的相關(guān)研究,并未對(duì)藥效學(xué)變化特點(diǎn)進(jìn)行觀察和探討。因此本研究第一部分主要是在前期研究的基礎(chǔ)上,以病態(tài)肥胖患者為試驗(yàn)組,以正常體重患者為對(duì)照組,觀察和對(duì)比右美托咪定在兩組患者的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù),探討右美托咪定在病態(tài)肥胖患者體內(nèi)的代謝特點(diǎn)。右美托咪定作為喉罩麻醉中的輔助用藥已得到廣泛應(yīng)用。雖然喉罩置入對(duì)喉頭和氣管的機(jī)械刺激小,但是也無法避免對(duì)咽喉部交感神經(jīng)的刺激,并通過交感神經(jīng)—垂體—腎上腺軸引起機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng),使血壓升高和心率加快。為了減輕喉罩置入反應(yīng),誘導(dǎo)過程中往往需要聯(lián)合使用芬太尼或者瑞芬太尼等短效的阿片類藥物,這樣就加大了圍術(shù)期阿片類藥物的使用總量,增加了圍術(shù)期呼吸暫停的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間,對(duì)患者術(shù)后蘇醒和呼吸功能的恢復(fù)都產(chǎn)生不利影響。在喉罩麻醉的誘導(dǎo)過程中可選擇麻醉藥物有很多種,理想的誘導(dǎo)方式是在保障喉罩成功置入的前提下,對(duì)患者的造成最小的循環(huán)波動(dòng)。右美托咪定在不產(chǎn)生呼吸抑制的同時(shí)仍具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和催眠等作用,同時(shí)可以劑量依賴性地降低血壓和心率,有效地抑制喉罩置入時(shí)導(dǎo)致的血壓升高和心率增快。因此我們使用改良上下序貫法測(cè)定右美托咪定抑制正常體重患者喉罩置入心血管反應(yīng)的半數(shù)有效劑量(ED50)和95%有效劑量(ED95)有效劑量,觀察右美托咪定用于正常體重女性患者喉罩麻醉的藥效學(xué)特征,為喉罩麻醉過程中鹽酸右美托咪定的使用提供一定的參考。目的一、觀察右美托咪定在病態(tài)肥胖患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征,探討病態(tài)肥胖對(duì)右美托咪定代謝特點(diǎn)的影響；二、探討右美托咪定抑制喉罩置入心血管反應(yīng)的有效劑量。方法經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2014/11/01)后在ClinicalTrials.gov平臺(tái)進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)：NCT02386462)。選擇擇期在全麻下行腹腔鏡胃腸道手術(shù)的患者16例,擇期全憑靜脈麻醉下行腹腔鏡子宮或附件手術(shù)的女性患者30例,ASA I或II級(jí),年齡18-55歲,患者或其直系親屬簽署知情同意書。擇期在全麻下行腹腔鏡胃腸道手術(shù)的患者按照肥胖程度的不同分成兩組：(1)正常體重組8例(A組),BMI 18～24kg/m2,平均23.75 kg/m2；(2)病態(tài)肥胖組8例(M組),BMI 40～50kg/m2,平均45.34 kg/m2。所有患者術(shù)前常規(guī)禁飲禁食且均不使用術(shù)前鎮(zhèn)靜藥物,進(jìn)入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖(ECG)、無創(chuàng)動(dòng)脈血壓(NIBP)及脈搏氧飽和度(Sp02),采用腦電雙頻譜指數(shù)(Bispectral index, BIS)監(jiān)測(cè)儀持續(xù)監(jiān)測(cè)患者鎮(zhèn)靜深度,開放上肢外周靜脈通道,緩慢滴注復(fù)方乳酸林格式溶液10ml/kg,行左側(cè)橈動(dòng)脈和右頸內(nèi)靜脈穿刺并置管。所有患者于丙泊酚誘導(dǎo)前經(jīng)右頸內(nèi)靜脈10min恒速泵注lμg/kg的鹽酸右美托咪定,在設(shè)定時(shí)間點(diǎn)采集動(dòng)脈血離心后采用本課題組前期試驗(yàn)已驗(yàn)證的HPLC-MS/MS法檢測(cè)右美托咪定血漿藥物濃度,通過DAS 2.1.1藥代動(dòng)力學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。從右美托咪定開始泵注后每隔5分鐘記錄一次SBP,DBP,HR和Sp02,直至開始給藥后的30分鐘停止記錄,在開始給藥后的第26分鐘采用OAA/S評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行鎮(zhèn)靜評(píng)分。選擇擇期行婦科腹腔鏡手術(shù)患者,年齡18-55歲,ASA分級(jí)I或II級(jí),使用改良序貫法決定每例患者右美托咪定的用藥劑量,初始負(fù)荷劑量設(shè)為1.0μg/kg,根據(jù)患者的心血管反應(yīng)情況調(diào)節(jié)下一例患者右美托咪定的給藥劑量,遞增遞減的梯度標(biāo)準(zhǔn)0.1μg/kg,泵注時(shí)間為10min。右美托咪定泵注結(jié)束后靶控輸注丙泊酚,當(dāng)腦電雙頻指數(shù)(BIS)穩(wěn)定在45～55后推注維庫(kù)溴銨O.lmg/kg,3min后置入喉罩。心血管反應(yīng)陽(yáng)性定義為喉罩置入后2min內(nèi)最高的SBP和／或HR高出基礎(chǔ)值15%。在試驗(yàn)進(jìn)行過程中,出現(xiàn)至少7個(gè)心血管反應(yīng)陽(yáng)性轉(zhuǎn)陰性拐點(diǎn)則終止研究。依據(jù)概率單位回歸分析法計(jì)算出右美托咪定抑制喉罩置入過程中心血管反應(yīng)的ED50、ED95及相應(yīng)的95%可信區(qū)間(CI)。結(jié)果18例擇期在全麻下行腹腔鏡胃腸道手術(shù)的患者中共計(jì)16例患者完成了本次研究,患者一般情況(年齡、性別、身高、血漿清蛋白)差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。右美托咪定在16例患者中的藥動(dòng)學(xué)特征以二房室開放模型描述最佳。兩組患者右美托咪定的藥物分布半衰期(t1/2a)差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),而藥物峰濃度(Cmax)和藥物曲線下面積(AUC)隨著BMI的增大而增大,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。M組與A組相比清除率(CL)、表觀分布容積(Vz)以及消除半衰期(t1/2β)均顯著增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。本研究中右美托咪定的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和患者的BMI之間存在一定的線性相關(guān),其中Cmax和BMI高度相關(guān),VZ和BMI中度相關(guān),AUC,CL與BMI弱相關(guān)。在試驗(yàn)過程中,病態(tài)肥胖患者達(dá)到的鎮(zhèn)靜程度更深,病態(tài)肥胖組患者中OAA/S評(píng)分達(dá)到2分的患者數(shù)目更多(p0.05),兩組患者的SBP,DBP,HR和Sp02均出現(xiàn)不同程度的下降,其中SBP和DBP的下降幅度的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),病態(tài)肥胖患者的HR和Sp02下降幅度顯著高于正常體重患者(p0.05),且心率的下降幅度和右美托咪定的血漿藥物峰濃度成正相關(guān)(R2=0.737)。擇期全憑靜脈麻醉下行婦科腹腔鏡手術(shù)的患者進(jìn)行至第28例患者時(shí)出現(xiàn)8個(gè)心血管反應(yīng)陽(yáng)性轉(zhuǎn)陰性拐點(diǎn)而終止研究,其中第3例患者和第22例患者因?yàn)橛颐劳羞涠ńo藥過程中HR50次/min,使用0.5mg的阿托品后恢復(fù)正常,退出本研究,納入數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的共計(jì)26例。納入研究的患者年齡為(38.23+7.75)歲,體重為(57.30±6.95)kg,身高為(161.00±4.15)cm。26例患者共計(jì)出現(xiàn)心血管陽(yáng)性反應(yīng)12例,心血管陰性反應(yīng)14例。按照Probit回歸分析法擬合的概率單位回歸方程為：Probit(P)= 3.600-2.3311g(dose),Probit值呈直線趨勢(shì),擬合優(yōu)度檢測(cè)χ2=0.495(P=0.992)。依據(jù)方程算得右美托咪定抑制喉罩置入心血管反應(yīng)的ED50為0.65μg/kg,95%可信區(qū)間為0.44-0.80μg/kg,ED95為0.94μg/kg,其相應(yīng)95%CI為0.79～2.47μg/kg結(jié)論右美托咪定在不同肥胖程度患者的藥代動(dòng)力學(xué)特征符合二房室開放模型,右美托咪定在病態(tài)肥胖患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)與正常體重患者存在顯著差異,隨著肥胖程度的增加,右美托咪定的Cmax增加,AUC和Vz增大且t1/2β延長(zhǎng)。以1.0μg/kg的劑量恒速泵注右美托咪定時(shí)病態(tài)肥胖患者鎮(zhèn)靜程度更深,心率和血氧飽和度下降更顯著。單次靜脈泵注右美托咪定可有效地抑制喉罩置入時(shí)的心血管反應(yīng),其抑制喉罩置入心血管反應(yīng)的ED5o為0.65μg/kg,95%可信區(qū)間為0.44～0.80μg/kg, ED95為0.94μg/kg,其相應(yīng)95%可信區(qū)間為0.79～2.47μg/kg。
【關(guān)鍵詞】：病態(tài)肥胖 右美托咪定 藥代動(dòng)力學(xué) 藥效學(xué) 半數(shù)有效劑量 心血管反應(yīng)
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R614
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-15
• 第一章 前言15-22
• 第二章 右美托咪定在病態(tài)肥胖患者體內(nèi)代謝特點(diǎn)的研究22-44
• 2.1 材料22-23
• 2.1.1 試劑與藥品22-23
• 2.1.2 儀器23
• 2.2 方法23-30
• 2.2.1 病例選擇23-25
• 2.2.2 實(shí)驗(yàn)分組25
• 2.2.3 實(shí)驗(yàn)方法25-26
• 2.2.4 藥代動(dòng)力學(xué)分析26-29
• 2.2.5 藥效學(xué)評(píng)估29-30
• 2.2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析30
• 2.3 結(jié)果30-38
• 2.3.1 一般資料的比較30-31
• 2.3.2 藥代動(dòng)力學(xué)的比較31-35
• 2.3.3 藥效學(xué)的特點(diǎn)和比較35-38
• 2.4 討論38-44
• 2.4.1 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)38-39
• 2.4.2 藥效學(xué)特點(diǎn)39-41
• 2.4.3 血漿藥物濃度檢測(cè)方法的討論41-42
• 2.4.4 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算方法的討論42
• 2.4.5 BMI分組的討論42-43
• 2.4.6 本研究存在的其它不足43-44
• 第三章 右美托咪定抑制喉罩置入心血管反應(yīng)有效劑量的研究44-54
• 3.1 材料44
• 3.1.1 藥品44
• 3.1.2 儀器44
• 3.2 方法44-47
• 3.2.1 病例選擇45-46
• 3.2.2 實(shí)驗(yàn)方法46-47
• 3.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析47
• 3.3 結(jié)果47-49
• 3.3.1 一般資料的比較47
• 3.3.2 右美托咪定抑制喉罩置入過程中心血管反應(yīng)的半數(shù)有效劑量47-48
• 3.3.3 概率統(tǒng)計(jì)結(jié)果比較48-49
• 3.4 討論49-54
• 3.4.1 半數(shù)有效劑量的討論49-51
• 3.4.2 研究方法可行性的討論51-52
• 3.4.3 臨床意義的討論52
• 3.4.4 研究的不足之處52-54
• 第四章 結(jié)論54-55
• 附錄55-56
• 參考文獻(xiàn)56-60
• 攻讀學(xué)位期間完成論文情況60-62
• 致謝62-64

【相似文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：474593