氨基葡萄糖是治療骨關(guān)節(jié)炎的常用藥物之一,具有促進(jìn)蛋白多糖合成、修復(fù)受損軟骨組織、抗炎等作用。目前市場上銷售的制劑多為其鹽酸鹽和硫酸鹽的片劑和膠囊劑,口服后到達(dá)軟骨部位的量有限,常影響其臨床效果。溫敏凝膠作為一種新型藥物傳遞系統(tǒng),具有控釋或緩釋、延長藥物作用時間、定位靶向性等優(yōu)點,可以用于多種途徑給藥。本研究設(shè)計構(gòu)建了可用于關(guān)節(jié)腔注射的鹽酸氨基葡萄糖溫敏凝膠,并對其制備方法和相關(guān)質(zhì)量評價進(jìn)行了研究,同時用家兔骨性關(guān)節(jié)炎作為實驗動物模型,研究了鹽酸氨基葡萄糖溫敏凝膠關(guān)節(jié)腔注射對實驗性骨關(guān)節(jié)炎的治療效果,達(dá)到了預(yù)期的研究目的。1、考察鹽酸氨基葡萄糖溶液的相關(guān)性質(zhì)。配置不同濃度的鹽酸氨基葡萄糖溶液并檢測其pH值。以溶液性狀和藥物含量作為考察指標(biāo),考察pH值,低溫和NaHSO₃對氨基葡萄糖穩(wěn)定性的影響。結(jié)果顯示:鹽酸氨基葡萄糖溶于水后顯酸性（pH﹤5）。升高溶液pH值為5、5.5和6,在室溫下放置10d后溶液均變?yōu)辄S色,在低溫（4℃）條件下放置10d僅有pH=6的溶液變黃。升高pH值后添加了NaHSO₃的溶液在室溫下放置10d性狀未改變,均為無色透明狀... 

【文章來源】：四川農(nóng)業(yè)大學(xué)四川省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：95 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

正常關(guān)節(jié)和骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)示意圖（A：正常關(guān)節(jié)，B：骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)）

3圖1-2細(xì)胞線粒體凋亡途徑Fig.1-2ThemitochondrialpathwayofapoptosisROS和NO除了誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡外，還能直接或間接的損傷軟骨基質(zhì)。軟骨基質(zhì)組成以膠原蛋白和蛋白聚糖為主。NO可以激活膠原蛋白酶[20]，促進(jìn)膠原蛋白的分解。ROS可以抑制Ⅱ型膠原蛋白的表達(dá)[21]。1.1.2炎癥因子的作用有研究顯示炎性因子：前列腺素（ProstaglandinE2，PGE2）、腫瘤壞死因子-α（Tumornecrosisfactor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）在骨關(guān)節(jié)炎中有重要作用[22]。張其亮等[23]證實在患有骨關(guān)節(jié)炎的患者的滑液中PGE2、TNF-α、IL-1β表達(dá)顯著升高，且其表達(dá)程度和OA嚴(yán)重程度成正相關(guān)。PGE2是花生四烯酸環(huán)氧合酶代謝產(chǎn)物，具有擴張血管、引起疼痛、抑制免疫和參與炎癥反應(yīng)等作用。在骨關(guān)節(jié)炎中，PGE2的病理作用表現(xiàn)在以下幾方面[23-25]：①阻止蛋白多糖的合成，破壞Ⅱ型膠原，影響軟骨的合成，②增大血管通透性，從而使白細(xì)胞在局部聚集，加重關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)；③促進(jìn)血管生成，使軟骨細(xì)胞過度生長及軟骨內(nèi)骨化增加；④增加破骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)骨吸收。軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的細(xì)胞膜上有4種PGE2的受體，即EP1、EP2、EP3、EP4[26]。Nicolai等[27]認(rèn)為PGE2可能是和EP2結(jié)合后使軟骨中Ⅱ型膠原比例減少，而Ⅰ型膠原比例增加，從而使軟骨細(xì)胞外基質(zhì)減少，纖維軟骨形成增多。Michael等[28]則認(rèn)為PGE2通過EP2受體抑制P13K／Akt信號傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制蛋白多糖的合成。Kayo等[29]實驗證明PGE2參與調(diào)控關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞結(jié)締組織生長因子／CCN家族成員2(CTGF／CCN2)的表達(dá)，下調(diào)CTGF的表達(dá)，而CTGF有利于軟骨細(xì)胞的增殖。

7圖1-3氨基葡萄糖化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1-3StructuralformulaofglucosamineGlcN是機體內(nèi)一種重要的單糖，是蛋白多糖大分子合成的中間物質(zhì)[58]，具有多種生理活性，如抗炎、抗腫瘤、增強免疫力等[59-61]，在保健食品和醫(yī)藥品中被廣泛使用。在醫(yī)藥方面主要用于治療骨關(guān)節(jié)炎。在歐洲，氨基葡萄糖已經(jīng)作為一種治療關(guān)節(jié)炎的處方藥，而在美國，氨基葡萄糖被作為保健品使用。2.1氨基葡萄糖治療骨關(guān)節(jié)炎的作用機制目前醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為GlcN在治療骨關(guān)節(jié)炎中主要發(fā)揮修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨，促進(jìn)軟骨細(xì)胞和蛋白多糖生成的作用，而GlcN對骨關(guān)節(jié)炎的作用可能通過多種機制進(jìn)行。2.1.1促進(jìn)軟骨增生和蛋白多糖合成江敏[62]認(rèn)為GlcN結(jié)構(gòu)單一，分子量小，在軟骨部位以擴散的方式透過細(xì)胞外基質(zhì)接近軟骨細(xì)胞，通過細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運載體跨膜運輸至細(xì)胞內(nèi)。GlcN在細(xì)胞內(nèi)可作為前體分子合成硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸等聚氨基葡萄糖，聚氨基葡萄糖進(jìn)一步和核心蛋白結(jié)合形成蛋白多糖。蛋白多糖是軟骨基質(zhì)中的一種重要成分，它能附著在基質(zhì)的膠原網(wǎng)架上形成一個彈性體，從而起到承載、傳導(dǎo)和緩沖壓力的作用，進(jìn)而增強軟骨的彈性和強度。GlcN能抑制軟骨細(xì)胞膠原酶活性，抑制MMPs活性，減輕細(xì)胞外基質(zhì)的損傷。Chih-HaoChen[63]等人研究證明GlcN對軟骨細(xì)胞的增殖有促進(jìn)作用，且有利于維持軟骨細(xì)胞的表型，包括細(xì)胞形態(tài)，基因表達(dá)和基質(zhì)形成。2.1.2抗炎作用GlcN還具有一定的抗炎作用，但它的抗炎機制和NSAIDs不同。GlcN可以通過刺激軟骨細(xì)胞合成蛋白多糖，穩(wěn)定軟骨細(xì)胞表型發(fā)揮抗炎作用。還有研究認(rèn)

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]膝骨關(guān)節(jié)炎非手術(shù)治療進(jìn)展[J]. 林承宇,陳海鵬,陳凱.  風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎. 2018(06)
[2]氨基葡萄糖在骨關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用療效及安全性分析[J]. 劉康妍,凌龍,胡海瀾.  中華關(guān)節(jié)外科雜志(電子版). 2017(06)
[3]安乃近原位凝膠的制備及體外評價[J]. 任丹丹,符華林,劉夢喜,尹戴平,凡國慶,蔣公建.  華西藥學(xué)雜志. 2017(05)
[4]痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者血清Dickkopf-1含量與骨破壞、炎癥及氧化反應(yīng)的相關(guān)性研究[J]. 賀鈺梅,韓秀平,汪麗麗,張永莉,韓剛.  海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報. 2017(17)
[5]腓骨近端移植治療橈骨遠(yuǎn)端骨巨細(xì)胞瘤:關(guān)節(jié)融合與成形的比較[J]. 朱忠勝,張春林,何志敏,薛鋒,董揚.  中國矯形外科雜志. 2017(17)
[6]正交試驗優(yōu)選甲硝唑陰道用溫敏凝膠的處方工藝[J]. 張軍偉,劉玨.  中國藥師. 2017(05)
[7]力學(xué)失穩(wěn)態(tài)導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的機制研究進(jìn)展[J]. 紀(jì)安琪,鄧國英,王秋根,王謙.  上海交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版). 2017(04)
[8]鹽酸賽洛唑啉鼻用溫敏凝膠的處方篩選及含量測定[J]. 孫靜秋,蘭曦,汪細(xì)和,張莉.  武警后勤學(xué)院學(xué)報(醫(yī)學(xué)版). 2017(02)
[9]關(guān)節(jié)腔注射用甲氨蝶呤溫敏凝膠的藥效學(xué)及體內(nèi)滯留性評價[J]. 季可非,劉宏,曹金發(fā),郭敏,熊康萍,周萌萌,郭偲.  中國新藥雜志. 2017(01)
[10]鹽酸氨基葡萄糖治療骨關(guān)節(jié)炎的效果觀察[J]. 申筠.  中國地方病防治雜志. 2016(09)

博士論文
[1]黃原膠注射液的研制及其對實驗性骨關(guān)節(jié)炎療效和作用機制的研究[D]. 韓冠英.山東大學(xué) 2012
[2]殼寡糖及衍生物抗腫瘤作用、免疫調(diào)節(jié)作用及其機制的研究[D]. 曹秀明.中國海洋大學(xué) 2010

碩士論文
[1]5-氟尿嘧啶溫敏凝膠的制備工藝及其體外釋藥研究[D]. 陳凱.湖北中醫(yī)藥大學(xué) 2018
[2]獨活寄生湯聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖治療風(fēng)寒濕痹兼肝腎虧虛型膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究[D]. 林麟.福建中醫(yī)藥大學(xué) 2017
[3]治療骨關(guān)節(jié)炎凝膠劑的制備及其性能評價[D]. 孫桐.青島科技大學(xué) 2017
[4]芎柰溫敏凝膠的制備及抗骨關(guān)節(jié)炎初步藥效學(xué)考察[D]. 郭嘉俊.廣東藥科大學(xué) 2017
[5]載5-氟尿嘧啶納米藥物和順鉑的殼聚糖溫敏凝膠體系對結(jié)直腸癌腹膜擴散的治療研究[D]. 云琴.西南醫(yī)科大學(xué) 2017
[6]關(guān)節(jié)腔注射用甲氨蝶呤溫敏凝膠的研究[D]. 季可非.湖北中醫(yī)藥大學(xué) 2016
[7]丹參川芎嗪鼻用溫敏凝膠的研制[D]. 郝旺青.重慶醫(yī)科大學(xué) 2016
[8]蛋白藥物內(nèi)耳緩釋給藥系統(tǒng)的構(gòu)建與評價[D]. 龍偉.廣東藥學(xué)院 2015
[9]關(guān)節(jié)腔內(nèi)單純注射玻璃酸鈉與注射玻璃酸鈉聯(lián)合口服鹽酸氨基葡萄糖治療膝骨關(guān)節(jié)炎的效果評價[D]. 夏培字.青島大學(xué) 2014
[10]對乙酰氨基酚溫敏凝膠的制備與質(zhì)量評價研究[D]. 陳其鋱.山東中醫(yī)藥大學(xué) 2014



本文編號：3593450