骨肉瘤是兒童和青少年最常見的骨骼系統(tǒng)惡性腫瘤之一，惡性程度高，遠處轉(zhuǎn)移早，單純截肢手術(shù)5年生存率不足10%²0%，近年來新輔助化療的開展，骨腫瘤患者的5年生存率提高到目前的60%⁷0%。順鉑是一種常用的骨肉瘤治療輔助化療藥物，它通過與脫氧核糖核酸的嘌呤和嘧啶堿基相結(jié)合，使鏈內(nèi)和鏈間形成交聯(lián)，從而引發(fā)癌細胞凋亡，其抑瘤活性與劑量正相關(guān)，然而，劑量依賴性腎毒性和神經(jīng)毒性嚴重限制了順鉑作為骨肉瘤化療藥物使用。此外，有證據(jù)表明順鉑可影響生長板軟骨細胞，從而延緩動物的生長，降低身高。由于骨肉瘤通常發(fā)生于兒童和青少年，這些副作用將嚴重影響患者的生活質(zhì)量。因此，非常有必要在保持順鉑對骨肉瘤的抗癌功效的同時，降低順鉑的毒副作用。高分子載體能顯著提高順鉑的藥代動力學(xué)和生物分布，從而增強抗癌療效和減少副作用。同時由于大多數(shù)實體腫瘤血管通透性異常升高，并通常缺乏有效的淋巴系統(tǒng)，因此納米尺度（直徑20-200納米）的粒子如脂質(zhì)體、納米微粒和大分子藥物往往在腫瘤組織中比在正常組織中積累更多，這被稱為滲透增強和滯留（EPR）效應(yīng)。與游離順鉑相比，聚乙二醇化的順鉑納米藥物... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

順鉑在細胞內(nèi)的水解及其與DNA作用的示意圖

微血管內(nèi)皮間隙致密，結(jié)構(gòu)完整，大分子和納米顆粒瘤組織中，為了供養(yǎng)腫瘤細胞快速生長所需，生成了豐富的構(gòu)完整性差，血管壁間隙較寬，而且，腫瘤區(qū)域缺乏可濾除成大分子類物質(zhì)和納米顆粒在腫瘤組織具有選擇性、高通作腫瘤組織透過性增強及滯留（Enhanced Permeability and R（圖 1.2）[42]。自從 Maeda 等發(fā)現(xiàn)苯乙烯-馬來酸共聚物接在腫瘤組織富集之后[43]，科學(xué)工作者認識到了 EPR 效應(yīng)，并量的抗腫瘤藥物被動靶向高分子納米輸送體系。物高分子納米粒子的被動靶向能力與高分子納米載體的物相關(guān)[44]。一般說來，具有明顯被動腫瘤靶向效果的納米粒子nm 之間[45]，粒子表面電荷密度很低或是電中性[46]，帶有較高。Kataoka 等人研究了粒徑為 30、50、70 或 100 nm 的載藥

.3 納米載藥體系經(jīng)血液循環(huán)進入腫瘤細胞的不同路徑：被動組織靶向通過現(xiàn)。主動細胞靶向通過在納米粒子表面修飾能夠提高細胞特異性識別和吸附來實現(xiàn)。單克隆抗體屬于一種被稱作免疫球蛋白的防御性蛋白質(zhì)，其專一性強，因此異性鑒別癌抗原并產(chǎn)生抑制作用。單克隆抗體（mAbs）作為主動靶向由 981 年提出[53]，在接下來的 30 年里，大量的單抗類靶向藥物被開發(fā)出來并進，并有 17 種不同的 mAbs 被 FDA 批準[54]。其中力妥昔單抗（Rituxan）于準用于治療非霍奇金式淋巴瘤，曲妥單抗（Herceptin）于 1998 年被批準用癌的治療[55]。2004 年，第一個血管抑制劑類單抗貝伐單抗（Avastin）被批準3 年，第一個抗體偶聯(lián)藥物 Kadcyla（赫賽汀抗體偶聯(lián)化療藥物 DM1）被 F晚期（轉(zhuǎn)移）乳腺癌治療。此外，為了進一步增加單抗的治療效果，單抗鍵也被開發(fā)出來用于實現(xiàn)對藥物的靶向輸送。截至目前，超過 200 種基于單抗

【參考文獻】：
期刊論文
[1]2011年全美銷量排名前10位的抗腫瘤藥物[J]. 楊臻崢,夏海建.  藥學(xué)進展. 2012(07)
[2]骨肉瘤的規(guī)范化療[J]. 牛曉輝,黃真.  中國腫瘤臨床. 2010(24)



本文編號：3487516