研究背景:骨肉瘤是目前為止最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤,該腫瘤起源于間葉組織,發(fā)病率和死亡率均高于其他原發(fā)性骨腫瘤。其發(fā)病率約占人類惡性腫瘤的0.2%,發(fā)病年齡多集中在15～25周歲的青少年,男性患者較為多見,從發(fā)病部位來看,骨肉瘤通常發(fā)生在長骨的干骺端,依次最常見于股骨遠端、脛骨近端、肱骨和腓骨近端,其次為股骨的近端、脊柱和骨盆等部位,致殘率非常高。骨肉瘤也是青少年和兒童中最常見的原發(fā)性惡性腫瘤之一,約占所有兒科惡性腫瘤的2.4%。此外,骨肉瘤還具有高度的侵襲性和轉(zhuǎn)移性。有統(tǒng)計表明,約有20%的患者在初次就診的時候就已經(jīng)出現(xiàn)腫瘤的肺部轉(zhuǎn)移,另有約400%的患者在疾病晚期出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移。骨肉瘤病程進展快,轉(zhuǎn)移早,復(fù)發(fā)率高,預(yù)后非常差,5年生存率非常低,單一手術(shù)患者5年生存率僅有15～20%。在治療方法上,目前普遍采取外科保肢手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放化療的綜合療法。在過去的幾十年里,隨著保肢手術(shù)技術(shù)的不斷完善和新輔助化療和放療技術(shù)的不斷改進,骨腫瘤患者的5年生存率顯著提高了大約60～70%。但是骨肉瘤患者的遠期預(yù)后仍然很差,約800%的患者在手術(shù)治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā),較早肺轉(zhuǎn)移和術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)等因素仍在困擾著骨科臨床醫(yī)生。目前報道的骨肉瘤復(fù)發(fā)患者的遠期生存率不足20%。雖然目前市場上出現(xiàn)了幾種分子靶向藥物,但沒有一種分子靶向藥物能很好的用于骨肉瘤的治療,化療藥物耐藥性的出現(xiàn)及化療藥物的副作用(如肝腎毒性和心臟毒性等)大大限制了化療藥物的臨床應(yīng)用�？梢哉f目前這些傳統(tǒng)的治療方法已經(jīng)達到了瓶頸期。此外,骨腫瘤的早期診斷仍然十分困難。盡管病因不明,但越來越多的證據(jù)已經(jīng)證明骨肉瘤的發(fā)生可能與參與DNA修復(fù)的基因缺陷和腫瘤抑制通路有關(guān)。因此從分子生物學(xué)角度探究骨肉瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的機制,尋找新的骨肉瘤治療靶點已經(jīng)迫在眉睫。近期的很多研究證實microRNA在某些腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用,這也為腫瘤的早期診斷和靶向治療提供了新的思路。microRNA是一類內(nèi)源性表達的小分子非編碼RNA,其普遍存在于真核生物中,可以通過對靶向mRNA的裂解和/或翻譯抑制來調(diào)控目標基因的表達,從而在細胞分化、增殖和凋亡的調(diào)控中的發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。大部分microRNA的產(chǎn)生首先是由細胞核內(nèi)的RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄出具有帽子結(jié)構(gòu)和多聚腺苷酸尾巴的原始轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物(pri-microRNA),pri-microRNA的長度從數(shù)百到數(shù)萬個堿基不等。Pri-microRNA產(chǎn)生后,在核內(nèi)被Ⅲ型核酸內(nèi)切酶Drosha及輔助因子DGCR8催化加工,并在距離pri-microRNA莖環(huán)結(jié)構(gòu)中單/雙鏈結(jié)構(gòu)分界點約11個堿基處被剪切,生成具有長度約為70～90個堿基的microRNA前體(pre-microRNA)。Pre-microRNA經(jīng)核內(nèi)的轉(zhuǎn)運蛋白Exportin 5從細胞核轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)中,在另一種Ⅲ型核酸內(nèi)切酶Dicer及其輔助因子TRBP的共同作用下剪切加工成約為22個堿基長度的microRNA雙鏈,它的每一個單鏈都會形成一個成熟的microRNA。成熟的單鏈microRNA與Argonaute家族的多種蛋白質(zhì)因子結(jié)合組裝形成RISC復(fù)合體后,通過5'端被稱為種子序列的堿基序列,與靶基因的3' UTR互補配對,并在更多蛋白質(zhì)因子的參與下調(diào)控基因的表達。由于microRNA具有高度的特異性、時序性和保守性,其被認為是一種新的相對特異的腫瘤標志物。然而,越來越多的證據(jù)表明,根據(jù)目標基因的不同,microRNA既可作為癌基因又可作為抑癌基因。microRNA的失調(diào)與許多惡性腫瘤的發(fā)生相關(guān),如乳腺癌、肝細胞癌、肺癌、結(jié)腸癌,宮頸癌和骨肉瘤,因此microRNA被認為一種新的腫瘤標志物。自從1993年microRNA被首次報道以來,至今已經(jīng)有超過1000種人類相關(guān)microRNA被發(fā)現(xiàn)。其中有很多種microRNA與骨肉瘤相關(guān)。相關(guān)報道中指出 MG-63 細胞中 microRNA-451、microRNA-1290、microRNA-765、microRNA-483-5p、microRNA-513a-5p、hsa-microRNA-129-5p 和hsa-microRNA-31 表達上調(diào),microRNA-29b、microRNA-197、let-7b、microRNA-324-5p、let-7i和microRNA-484表達下調(diào)。通過閱讀大量文獻資料,我們發(fā)現(xiàn)microRNA-221在人類很多腫瘤組織中表達上調(diào)。更多的實驗結(jié)果證實microRNA-221在人體內(nèi)許多腫瘤細胞的分化、增值和凋亡中發(fā)揮著重要的作用。但是microRNA-221在骨肉瘤組織中的表達情況鮮有報道。本實驗主要研究探討microRNA-221在骨肉瘤患者組織中的表達情況及其與骨肉瘤多種指標的相關(guān)性和預(yù)后關(guān)系。研究目的:本文主要研究microRNA-221在骨肉瘤組織中的表達情況;探討microRNA-221在骨肉瘤組織中的表達水平與腫瘤分期的關(guān)系;microRNA-221過表達與轉(zhuǎn)移狀態(tài)和化療前反應(yīng)的相關(guān)性;以及microRNA-221表達水平與臨床病理類型、年齡、性別、部位之間的相關(guān)性;分析了高表達的microRNA-221水平與骨肉瘤患者預(yù)后的關(guān)系。為骨肉瘤的早期診斷和精準治療提供實驗依據(jù)。研究方法:(一)收集了 69例石蠟骨肉瘤標本及相應(yīng)的非腫瘤癌旁組織。根據(jù)倫理和法律標準,所有標本保持匿名。所有的石蠟包埋組織需要經(jīng)過兩名以上的病理科醫(yī)師確診無誤后才能繼續(xù)實驗。在隨訪期間,從診斷到死亡都進行了隨訪,并統(tǒng)計了總體生存率。還收集了所有患者的臨床信息,包括年齡、性別、腫瘤發(fā)生部位、病理類型、對化療的敏感性等。所有患者均可進行臨床隨訪(中位數(shù):19個月;范圍:7～50個月)。隨訪結(jié)束時,37名患者仍然存活,32人死亡�？偵媛视嬎銖氖状问中g(shù)到死亡。所有死于其他疾病或意外事件的患者都被排除在本研究之外。(二)通過qRT-PCR檢測骨肉瘤組織及相應(yīng)的非癌組織中microRNA-221的表達。采用酸-酚-氯仿法從石蠟包埋樣品中提取總RNA。按照供應(yīng)商的指示,使用 TRIzol(Invitrogen,Carlsbad,CA)和消化緩沖液(30 mmol/Ltris(hydroxy甲基)氨基甲烷-hcl[pH 7.5],20 mmol/L EDTA[pH=8]和 0.1%二乙基焦碳處理水中的1%十二烷基硫酸鈉)提取總RNA。mi croRNA-221和RNU6B(作為內(nèi)參)特異性 cDNA 是根據(jù) TaqMan MicroRNA 檢測方案(Applied Biosystems,USA),利用基因特異性引物從總RNA中獲取的。用Taqman MicroRNA Assay(美國應(yīng)用生物系統(tǒng),美國)的qRT-PCR擴增和檢測逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物,特異性為hsamicroRNA-221。相對mRNA表達通過2-△△Ct方法使用應(yīng)用生物系統(tǒng)公司7500實時PCR系統(tǒng)進行檢測(美國應(yīng)用生物系統(tǒng)公司)。以相對microRNA-221的中位值作為切入點,將69例骨肉瘤患者分為低表達和高表達兩組。(三)對所有的臨床數(shù)據(jù)資料使用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析,使用spearman相關(guān)性分析對microRNA-221與各臨床病理指標進行相關(guān)性分析;使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線探究microRNA-221與腫瘤轉(zhuǎn)移性、化療效果和骨肉瘤患者預(yù)后的關(guān)系;使用Cox比例風(fēng)險模型進行多因素生存分析。P0.05認為有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果:在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)了在石蠟包埋的骨肉瘤樣本中,microRNA-221表達失調(diào),并分析了其在潛在的臨床相關(guān)生物標志物背景下的表達水平。采用qRT-PCR檢測了 mi croRNA-221在骨肉瘤組織及鄰近健康組織中的表達水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn),mi croRNA-221在骨肉瘤組織中比在健康組織中表達更高。接下來我們探究了 microRNA-221的表達與骨肉瘤各種臨床病理特征之間的相關(guān)性。研究對象為中位年齡為21歲的骨肉瘤患者,共69例。結(jié)果發(fā)現(xiàn),microRNA-221的表達隨腫瘤分期的增加而增加;IIB/III期腫瘤的表達明顯高于IIA期;microRNA-221的高表達與腫瘤轉(zhuǎn)移狀態(tài)、化療反應(yīng)顯著相關(guān)。然而,microRNA-221表達水平與病理類型、年齡、性別以及腫瘤發(fā)生部位之間并無顯著相關(guān)性。然后我們分析了microRNA-221的高表達與骨肉瘤患者預(yù)后的相關(guān)性。隨訪期間,分析了microRNA-221高表達和mi croRNA-221低表達骨肉瘤患者的臨床資料。在本研究結(jié)束時,69名患者中有37名仍然存活,32名患者在研究期間死亡。Kap 1 an-Me i er曲線顯示mi croRNA-221高表達的患者總體生存率低于microRNA-221低表達的患者。此外我們還發(fā)現(xiàn),骨肉瘤患者的整體生存率也與腫瘤轉(zhuǎn)移狀態(tài)、化療反應(yīng)敏感性有關(guān)。最后,我們利用Cox回歸分析,檢測了對生存率具有顯著獨立影響的因素。單因素和多因素分析結(jié)果均證實,microRNA-221的表達、腫瘤轉(zhuǎn)移和化療敏感性是骨肉瘤的獨立預(yù)后指標。結(jié)論:骨肉瘤的進展是一個復(fù)雜的過程,但microRNA-221可能在這個錯綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用。綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)microRNA-221在骨肉瘤樣本中表達增加,microRNA-221過表達與臨床分期和轉(zhuǎn)移有關(guān)。此外,microRNA-221水平越高,預(yù)后越差。這些發(fā)現(xiàn)表明microRNA-221可能會成為一種骨肉瘤的新的診斷和預(yù)后標志物,或為骨肉瘤的治療提供新的靶點。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R738.1
【部分圖文】：

之一的蛋白編碼基因并且參與近乎所有已知的細胞進程，例如：細胞周期、分化、??細胞增殖、凋亡等［１３＿１５：。??ｍｉｃｒｏＲＮＡ在體內(nèi)合成的過程見圖１，大部分ｍｉｃｒｏＲＮＡ的產(chǎn)生首先是由細??胞核內(nèi)的ＲＮＡ聚合酶ＩＩ轉(zhuǎn)錄出具有帽子結(jié)構(gòu)和多聚腺苷酸尾巴的原始轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物??（ｐｒｉ－ｍｉｃｒｏＲＮＡ），ｐｒｉ－ｍｉｃｒｏＲＮＡ的長度從數(shù)百到數(shù)萬個堿基不等。ｐｒｉ－ｍｉｃｒｏＲＮＡ??產(chǎn)生后，在核內(nèi)被ＩＩＩ型核酸內(nèi)切酶Ｄｒｏｓｈａ及輔助因子ＤＧＣＲ８催化加工，并在??距離ｐｒｉ－ｍｉｃｒｏＲＮＡ壟環(huán)結(jié)構(gòu)中單／雙鏈結(jié)構(gòu)分界點約１１個堿基處被剪切，生成??具有長度約為?７０－９０?個喊基的?ｍｉｃｒｏＲＮＡ?前體（ｐｒｅ－ｍｉｃｒｏＲＮＡ）。ＰｒｇｍｉｃｒｏＲＮＡ??經(jīng)核內(nèi)的轉(zhuǎn)運蛋白Ｅｘｐｏｒｔｉｎ?５從細胞核轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)中，在另一種ＩＩＩ型核酸內(nèi)??切酶Ｄｉｃｅｒ及其輔助因子ＴＲＢＰ的共同作用下剪切加工成約為２２個堿基長度的??ｍｉｃｒｏＲＮＡ雙鏈，它的每一個單鏈都會形成一個成熟的ｍｉｃｒｏＲＮＡ％?１７］。??成熟的單鏈ｍｉｃｒｏＲＮＡ與Ａｒｇｏｎａｕｔｅ家族的多種蛋白質(zhì)因子結(jié)合組裝形成??ＲＩＳＣ復(fù)合體后，通過５’端被稱為種子序列的堿基序列，與耙基因的３’ＵＴＲ互補??配對，并在更多蛋白質(zhì)因子的參與下調(diào)控基因的表達［１７］（圖１）。目前，絕大多??數(shù)ｍｉｃｒｏＲＮＡ主要通過抑制翻譯和引發(fā)ｍＲＮＡ降解這兩種機制發(fā)揮功能。抑制??翻譯機制主要包括以下幾個方面：１、在起始階段發(fā)揮抑制作用

圖１．?ｍｉｃｒｏＲＮＡ－２２１在人骨肉瘤（ｎ＝６９）和癌旁正常組織（ｎ＝６９）中的表析。利用ＲＴ－ｑＰＣＲ技術(shù)分別檢測ｍｉｃｒｏＲＮＡ－２２１在骨肉瘤組織和癌旁組瘤中的表達量，對比分析ｍｉｃｒｏＲＮＡ－２２１在兩組表達量的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：腫瘤癌旁組織相比，ｍｉｃｒｏＲＮＡ－２２１在骨肉瘤組織中表達量明顯升高，統(tǒng)異極其顯著（ＰＷ．Ｏｌ）。ｒｎｉｃｒｏＲＮＡ－２２１的表達與Ｕ６Ｂ小核ＲＮＡ基因（Ｒ的表達水平一致。??Ｆｉｇｕｒｅ?１．?Ｒｅｌａｔｉｖｅ?ｍｉｃｒｏＲＮＡ－２２１?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｉｎ?ｈｕｍａｎ?ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｓａｎｄ?ａｄｊａｃｅｎｔ?ｎｏｒｍａｌ?ｔｉｓｓｕｅｓ?（ｎ＝６９）．?ＲＴ－ｑＰＣＲ?ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ?ｗａｓ?ｕｓｅｄ?ｔｏ?ｄｅｔｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｏｆ?ｍｉｃｒｏＲＮＡ－２２１?ｉｎ?ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ?ａｎｄ?ｐａｒａｃａｎｃｅｒｏｕｓ?ｔｉｓｓｕｅｓ，?ａｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ?ｏｆ?ｍｉｃｒｏＲＮＡ－２２１?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｂｅｔｗｅｅｎ?ｔｈｅ?ｔｗｏ?ｇｒｏｕｐｓ?ｗａｓ?ａｎａｌｙｚｅｒｅｓｕｌｔｓ?ｓｈｏｗｅｄ?ｔｈａｔ?ｔｈｅ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｏｆ?ｍｉｃｒｏＲＮＡ－２２１?ｉｎ?ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ?ｈｉｇｈｅｒ?ｔｈａｎ?ｔｈａｔ?ｉｎ?ｎｏｎ－ｔｕｍｏｒ?ｐａｒａｃａｎｃｅｒｏｕｓ?ｔｉｓｓｕｅｓ．?Ｔｈｅ?ｓｔａ

％??圖２．使用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法制作生存曲線檢測ｍｉｃｒｏＲＮＡＲ－２２１不同平的總體生存率。為了探究ｍｉｃｒｏＲＮＡｃｒｏ－２２１的表達水平與骨肉瘤患者預(yù)系，利用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法制作生存曲線檢測６９例患者的生存率，其中ｍｉｃｒｏＲＮＡ－２２１低表達，３５例ｍｉｃｒｏＲＮＡ－２２１高表達，在研究結(jié)朿時，６９中有３７名仍存活，另外３２名患者在研究期間死亡。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：ｍｉｃｒｏＲＮ高表達的患者存活率明顯低于低表達組，統(tǒng)計學(xué)差異顯著（Ｐ＜〇．〇ｌ）。??Ｆｉｇｕｒｅ?２．?Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ?ｃｕｒｖｅｓ?ｆｏｒ?ｏｖｅｒａｌｌ?ｓｕｒｖｉｖａｌ?ｉｎ?ｐａｔｉｅｎｔｓｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ?ｄｉｖｉｄｅｄ?ａｃｃｏｒｄｉｎｇ?ｔｏ?ｍｉｃｒｏＲＮＡ－２２１?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．?Ｉｎ?ｏｒｄｅｒ?ｔｏ?ｅｔｈｅ?ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ?ｂｅｔｗｅｅｎ?ｔｈｅ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｏｆ?ｍｉｃｒｏＲＮＡ－２２１?ａｎｄ?ｔｈｅ?ｐｒｏｇｎｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ?ｐａｔｉｅｎｔｓ，?ｔｈｅ?ｓｕｒｖｉｖａｌ?ｒａｔｅ?ｏｆ?６９?ｃａｓｅｓ?ｗａｓ?ｄｅｔｅｃｔｅｄ?ｂｙ?Ｋａｐｌａｎｍｅｔｈｏｄ．?Ａｍｏｎｇ?ｔｈｅｍ，?３４?ｃａｓｅｓ?ｗｅｒｅ?ｌｏｗ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｏｆ?ｍｉｃｒｏ－２２１?ａｎｄ?３５?ｃａｓｅｈｉｇｈ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｏｆ?ｍｉｃｒｏＲＮＡ－２２１．?Ａｔ?ｔｈｅ?ｅｎｄ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｓｔｕｄｙ，?３７?ｏｆ?６９?ｐａｔｉｅｎｔｓ?ｗｅ．．ｔｗｄａｔ?ｔｅ?ｓ
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