第一部分i PLA_(2γ)與線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激損傷在顱腦損傷中的作用i PLA_2是一種鈣非依賴(lài)性磷脂酶A2,選擇性水解甘油磷脂,釋放游離脂肪酸。其中i PLA_(2γ)(i PLA_2靶向線(xiàn)粒體的亞型)缺乏一直與線(xiàn)粒體功能異常有關(guān),更重要的是,PLA_2家族被確認(rèn)為可致病蛋白在線(xiàn)粒體中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森疾病和脊柱損傷。研究表明,使用抑制劑以及敲低i PLA_(2γ)會(huì)惡化細(xì)胞牽拉損傷損傷后的凋亡壞死情況,同時(shí)電鏡結(jié)果顯示對(duì)比腦外傷組i PLA_(2γ)抑制后會(huì)加劇線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)紊亂,并且對(duì)線(xiàn)粒體功能膜電位也會(huì)造成更嚴(yán)重?fù)p傷。同時(shí)細(xì)胞整體氧化應(yīng)激水平明顯上升,下游脂質(zhì)氧化代謝產(chǎn)物也異常增多。這些結(jié)果證實(shí)了i PLA_(2γ)的作用,證明i PLA_(2γ)的減少會(huì)加重線(xiàn)粒體神經(jīng)元紊亂,其機(jī)制是在創(chuàng)傷性腦損傷后對(duì)線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)功能造成損傷和并加劇脂質(zhì)氧化。第二部分線(xiàn)粒體心磷脂在顱腦外傷后的氧化與水解反應(yīng)機(jī)制。對(duì)顱腦創(chuàng)傷后會(huì)觸發(fā)多種生物信號(hào)通路,目前線(xiàn)粒體損傷引起了廣泛關(guān)注。原因是線(xiàn)粒體這種細(xì)胞器對(duì)生物能量的重要性,其會(huì)觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的多種信號(hào)通路,以及細(xì)胞死亡。線(xiàn)粒體擁有獨(dú)特的磷脂、心磷脂(CL),這是線(xiàn)粒體重要結(jié)構(gòu)和功能部件,在這里我們應(yīng)用了脂質(zhì)組學(xué),在動(dòng)物腦外傷模型中揭示和識(shí)別CL的代謝變化。我們發(fā)現(xiàn)在腦損傷的大腦中激活的兩條主要通路是氧化CL(CLox)產(chǎn)物的早期積累,其次是對(duì)氧化的脂肪酸(FFA)的水解反應(yīng)。為了定量評(píng)估線(xiàn)粒體的過(guò)氧化和水解的作用,我們使用Barth綜合征的動(dòng)物模型腦組織對(duì)CL進(jìn)行了比較研究,其中缺乏CL再酰化(Tafazzin(Taz)-缺乏)與溶血心磷脂(m CL)的積累有關(guān)。通過(guò)體內(nèi)對(duì)比結(jié)果與體外神經(jīng)元損傷的反應(yīng)機(jī)械拉伸Taz缺乏的神經(jīng)元和i PLA_(2γ)缺乏的神經(jīng)元試驗(yàn),我們得出結(jié)論,這兩個(gè)過(guò)程-CL氧化和CL水解-之間相互協(xié)作,是創(chuàng)傷性腦損傷的線(xiàn)粒體損傷的重要發(fā)病機(jī)理,早期阻斷抑制脂質(zhì)氧化應(yīng)激和水解過(guò)程或者上調(diào)磷脂重塑通路將有助于神經(jīng)元修復(fù)。第三部分顱腦損傷后緩激肽B2受體的激活誘導(dǎo)了胞質(zhì)磷脂酶A2的炎癥反應(yīng)在創(chuàng)傷性腦損傷后,胞質(zhì)磷脂酶A2是一種已知的加重炎癥和惡化神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果的酶,然而確切的炎癥機(jī)制仍不清楚。本研究探討了緩激肽和緩激肽受體的作用(這些受體是炎癥激活中已知的初始介質(zhì)),以及TBI后發(fā)生的胞質(zhì)磷脂酶A2(c PLA_2)相關(guān)炎癥反應(yīng)的機(jī)制。我們發(fā)現(xiàn),在TBI后,c PLA_2和緩激肽B2受體被上調(diào)。在可控腦皮層損傷模型(CCI)中,用緩激肽B2受體抑制劑LF16-0687治療,使大鼠在大腦皮層的c PLA_2表達(dá)和炎癥反應(yīng)明顯減少。c PLA_2抑制劑和LF16-0687均通過(guò)減少神經(jīng)元死亡和減少腦水腫來(lái)改善CCI大鼠的預(yù)后。之后我們應(yīng)用星形膠質(zhì)細(xì)胞和原代神經(jīng)元在細(xì)胞TBI損傷層面進(jìn)行研究,以進(jìn)一步了解B2緩激肽受體的炎癥機(jī)制和c PLA_2在CNS不同細(xì)胞系中作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于B2緩激肽受體-c PLA_2通路有較強(qiáng)的反應(yīng),LF16-0687在損傷中起到了保護(hù)作用。蛋白激酶C通路被認(rèn)為參與B2舒緩激肽受體和c PLA_2相關(guān)炎癥反應(yīng)。Rottlerin作為PKCδ抑制劑,也同時(shí)抑制了星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)PKC下游c PLA_2活性以及表達(dá)。這些結(jié)果表明,在顱腦創(chuàng)傷后緩激肽B2受體主要通過(guò)PKCδ通路參與c PLA_2相關(guān)的炎癥反應(yīng),抑制這一通路將有助于顱腦外傷后神經(jīng)元恢復(fù)和預(yù)后。
【學(xué)位單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類(lèi)】：R651.15

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本文編號(hào)：2811771