【摘要】：研究背景:冠心病是目前嚴(yán)重危害公眾健康的具有高發(fā)病率的一類疾病,冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting,CABG)以心肌再血管化為目的,成為外科方式治療嚴(yán)重冠心病的最終有效手段。目前心肌再血管化常用的橋血管是自體靜脈,但即使應(yīng)用多種藥物治療,術(shù)后兩年仍約有20%-40%的移植靜脈狹窄甚至閉塞,CABG的療效隨之也受到嚴(yán)重影響。因此,如何防止或減緩移植靜脈的再狹窄已經(jīng)成為心臟外科冠脈治療首要解決的問(wèn)題。血管內(nèi)皮損傷通常被認(rèn)為是移植靜脈內(nèi)膜增生的始動(dòng)環(huán)節(jié),內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells,ECs)作為重要的血管屏障,能夠防止單核細(xì)胞粘附及血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)增生。血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡破壞了這一血管屏障,并將VSMCs直接暴露在血流的沖擊中,隨后導(dǎo)致了炎癥細(xì)胞的粘附和激活。處于激活狀態(tài)的炎癥細(xì)胞會(huì)釋放過(guò)量的活性氧(reactive oxygen species,ROS),一般包括H202和超氧化物陰離子O2-等。ROS是激發(fā)氧化應(yīng)激瀑布反應(yīng)的關(guān)鍵因素,這些ROS不僅導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,而且誘發(fā)大量炎癥因子的產(chǎn)生,這些炎癥因子將會(huì)進(jìn)一步趨化、招募更多的炎癥細(xì)胞,比如單核-巨噬細(xì)胞等向損傷部位快速聚集。這一惡性循環(huán)造成大量ROS的產(chǎn)生,從而對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成持續(xù)、劇烈的氧化應(yīng)激損傷,延緩損傷血管的再內(nèi)皮化,最終導(dǎo)致血管內(nèi)膜增生。間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)能夠從骨髓組織被動(dòng)員進(jìn)入外周血并特異性遷移、歸巢到血管損傷部位,分化成為內(nèi)皮細(xì)胞,并發(fā)揮內(nèi)皮細(xì)胞功能,以促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)。MSCs能夠有效歸巢是其發(fā)揮促進(jìn)組織修復(fù)功能的重要前提,大家廣泛認(rèn)為基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α/C-X-C亞族趨化因子受體4(SDF-lα/CXCR4)在調(diào)節(jié)干細(xì)胞遷移的過(guò)程中具有重要作用。因此,上調(diào)MSCs的CXCR4表達(dá)可以促進(jìn)其歸巢至損傷血管內(nèi)皮。但是,有研究發(fā)現(xiàn)靜脈移植后,移植血管內(nèi)膜和循環(huán)血液中均可檢測(cè)到氧化應(yīng)激反應(yīng),在術(shù)后較短時(shí)間內(nèi)即發(fā)生,并且可以持續(xù)數(shù)周,另外在大鼠頸動(dòng)脈球囊損傷模型中也發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激參與了內(nèi)膜增生。在形成的氧化應(yīng)激環(huán)境中,各種反應(yīng)氧產(chǎn)物,包括H202和超氧化物陰離子O2-等大量產(chǎn)生,這些大量和/或持續(xù)的氧化應(yīng)激產(chǎn)物刺激可以降低MSCs的功能及活性,并增加其凋亡,嚴(yán)重影響MSCs移植的治療效果。核因子-κB(nuclear factor of kappa B,NF-κB)通路廣泛參與了對(duì)多種趨化蛋白、細(xì)胞因子和粘附分子等翻譯產(chǎn)物的基因表達(dá)及調(diào)控過(guò)程。IκB kinase(IKK)復(fù)合物包括兩個(gè)催化亞基IKK-α和IKK-β,及一個(gè)調(diào)節(jié)亞基(IKK-γ/NEMO)。IKK-α和IKK-β對(duì)于NF-κB通路發(fā)揮調(diào)節(jié)功能具有關(guān)鍵作用。B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)基因可以編碼抗凋亡蛋白Bcl-2,并且Bcl-2的啟動(dòng)子上包含NF-κB的特異性結(jié)合序列從而受其調(diào)控,所以理論上NF-κB能夠借助上調(diào)Bcl-2及其它凋亡抑制基因的表達(dá)而減輕細(xì)胞凋亡。其它研究也發(fā)現(xiàn),NF-κB通路與定向遷移功能的調(diào)節(jié)有關(guān)。因此我們?cè)噲D利用腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),一種重要的促炎癥因子刺激來(lái)實(shí)現(xiàn)NF-κB通路的活化,促進(jìn)MSCs在氧化應(yīng)激環(huán)境中的存活及遷移功能,以更有效的實(shí)現(xiàn)移植靜脈內(nèi)膜增生的預(yù)防及治療。本研究旨在通過(guò)TNF-α預(yù)處理(precondition,PC)MSCs,觀察MSCs表達(dá)的總CXCR4及細(xì)胞表面CXCR4的水平、細(xì)胞遷移活性、增殖及分泌功能的變化。借助這些實(shí)驗(yàn)我們可以明確TNF-α對(duì)于MSCs活性的調(diào)節(jié)作用,并且觀察在這些生物學(xué)功能變化過(guò)程中NF-κB通路發(fā)揮的作用。然后我們通過(guò)篩選出以IKK-α為靶基因的表達(dá)水平有明顯改變的miRNA,進(jìn)一步探討miRNA在在TNF-α調(diào)控NF-κB通路過(guò)程中所發(fā)揮的作用。利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)則可以驗(yàn)證TNF-α通過(guò)NF-κB通路促進(jìn)MSCs在氧化應(yīng)激環(huán)境下的存活及遷移功能的作用,并觀察TNF-α預(yù)處理的MSCs治療移植靜脈內(nèi)膜增生的效果�？偟膩�(lái)說(shuō),本實(shí)驗(yàn)著重于探討TNF-α對(duì)于MSCs在氧化應(yīng)激環(huán)境下的存活及遷移功能的影響及其機(jī)制,并證實(shí)TNF-α預(yù)處理能否改善MSCs對(duì)于移植靜脈內(nèi)膜增生的預(yù)防及治療作用。本研究?jī)?nèi)容共包括以下三個(gè)部分。第一部分腫瘤壞死因子-α通過(guò)NF-κB通路促進(jìn)MSCs在氧化應(yīng)激環(huán)境中的存活及遷移功能目的:研究腫瘤壞死因子-c(TNF-α)對(duì)于間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)的遷移、增殖、分泌功能等生物學(xué)功能的影響,并進(jìn)一步明確TNF-α對(duì)于MSCs在氧化應(yīng)激環(huán)境中存活及遷移等功能的影響,同時(shí)闡述NF-κB通路在這些調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮的作用。方法:1.用不同濃度的TNF-α(0、10、30、50ng/ml)刺激MSCs,24小時(shí)后應(yīng)用Western blot檢測(cè)總蛋白中NF-κB-p65和p-NF-κB-p65表達(dá)水平的變化,并選定最佳作用濃度。2.NF-κB通路拮抗劑IKK Ⅻ提前30分鐘預(yù)處理MSCs,再選用TNF-α 進(jìn)行刺激,Western blot 檢測(cè) p-IKK-α/IKK-α 和 p-IKK-β/IKK-β 的表達(dá)變化,明確TNF-α對(duì)于NF-κB通路的活化作用。實(shí)驗(yàn)分組:Ⅰ.對(duì)照組,使用α-MEM+10%胎牛血清(FBS)的完全培養(yǎng)基,不添加IKK Ⅻ及TNF-α;Ⅱ.TNF-αα組:完全培養(yǎng)基中添加TNF-α(終濃度為50ng/ml),培養(yǎng)24小時(shí);Ⅲ.IKK Ⅻ+ TNF-α組:培養(yǎng)基中先添加IKK Ⅻ(終濃度為5μM),培養(yǎng)30分鐘,以阻斷NF-κB通路,然后加入TNF-α(終濃度為50ng/ml),培養(yǎng)24小時(shí);Ⅳ.IKK Ⅻ組:培養(yǎng)基中添加IKK Ⅻ(終濃度為5μM),培養(yǎng)24小時(shí)。3.流式細(xì)胞周期檢測(cè)分析TNF-α對(duì)于MSCs細(xì)胞周期的影響;CCK-8檢測(cè)分析TNF-α對(duì)于MSCs細(xì)胞總活性的影響;EdU檢測(cè)分析MSCs增殖功能的改變。4.IKK Ⅻ+TNF-α組額外加入SB203580(P38-MAPK通路拮抗劑),Western blot檢測(cè)p-p38和p38的表達(dá)變化,明確TNF-α對(duì)于P38-MAPK通路的作用;CCK-8檢測(cè)NF-κB通路和P38-MAPK通路對(duì)于細(xì)胞活性的影響。5.Westernblot檢測(cè)p-NF-κB-p65/NF-κB-p65和CXCR4的表達(dá)變化,并應(yīng)用流式細(xì)胞表型分析檢測(cè)MSCs表面CXCR4的表達(dá),明確NF-κB通路對(duì)于CXCR4表達(dá)的調(diào)控作用;Transwell實(shí)驗(yàn)證實(shí)TNF-α對(duì)于MSCs遷移功能的影響。6.Annexin V-FITC/PI雙染流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)各組MSCs在氧化應(yīng)激環(huán)境中的凋亡情況,并應(yīng)用Western blot檢測(cè)各組MSCs在氧化應(yīng)激環(huán)境中Bcl-2和CXCR4的表達(dá)變化,以研究氧化應(yīng)激環(huán)境對(duì)于MSCs產(chǎn)生的影響,及TNF-α預(yù)處理對(duì)其存活及遷移功能的作用。結(jié)果:1.隨著TNF-α刺激濃度不斷提高,p-NF-κB-p65表達(dá)量逐步增加,表現(xiàn)為劑量依賴性,50ng/ml濃度的TNF-α顯著激活了NF-κB通路。2.TNF-α刺激后,NF-κB通路的上游調(diào)節(jié)蛋白IKK-α/β的磷酸化明顯上調(diào),IKK Ⅻ能夠阻斷此作用。3.流式細(xì)胞周期檢測(cè)發(fā)現(xiàn),TNF-α上調(diào)NF-κB通路后,位于S期的細(xì)胞比率明顯上升,提示細(xì)胞增殖能力可能獲得了提升;CCK-8檢測(cè)結(jié)果顯示TNF-α組細(xì)胞的總活性顯著提高,而且IKK Ⅻ能夠阻斷此作用,但是IKK Ⅻ+TNF-α組細(xì)胞總活性低于IKK Ⅻ組;EdU檢測(cè)證實(shí)了 TNF-α對(duì)于MSCs的增殖促進(jìn)作用,并且IKK Ⅻ能夠拮抗此效應(yīng)。4.TNF-α同時(shí)激活了P38-MAPK通路,SB203580可以阻斷該通路的激活。CCK-8實(shí)驗(yàn)顯示IKK Ⅻ+TNF-α組P38-MAPK通路的激活導(dǎo)致了細(xì)胞活性的下降,應(yīng)用SB203580額外阻斷P38-MAPK通路后總細(xì)胞活性顯著升高。5.TNF-α顯著提高了p-NF-κB-p65和CXCR4的表達(dá),p-NF-κB-p65和CXCR4的表達(dá)有相同的變化趨勢(shì);Transwell實(shí)驗(yàn)證實(shí)TNF-α明顯促進(jìn)了MSCs的遷移功能,IKK Ⅻ能夠拮抗此效應(yīng)。6.Annexin V-FITC/PI流式細(xì)胞凋亡術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)MSCs在氧化應(yīng)激環(huán)境中出現(xiàn)大量凋亡,而TNF-α預(yù)處理能夠顯著減輕凋亡。氧化應(yīng)激導(dǎo)致Bcl-2和CXCR4的表達(dá)下降,TNF-α可以明顯上調(diào)其表達(dá),并且IKK Ⅻ能夠拮抗此效應(yīng)。結(jié)論:TNF-α通過(guò)IKK-α/β的磷酸化激活NF-κB通路。TNF-α顯著增強(qiáng)了MSCs的增殖和遷移功能,在這些過(guò)程中NF-κB通路起著關(guān)鍵的調(diào)控作用。TNF-α通過(guò)NF-κB通路明顯減輕了 H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡水平,并且有效改善了氧化應(yīng)激環(huán)境中MSCs的遷移功能。第二部分miR-23b-3p參與腫瘤壞死因子-α對(duì)NF-κB通路活化的調(diào)控過(guò)程目的:研究微小RNA(microRNA,miRNA)在腫瘤壞死因子-α(TNF-α)對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞NF-κB通路調(diào)控過(guò)程中所起的作用。篩選出與催化亞基IKK-α相關(guān)程度高的miRNA,并進(jìn)行內(nèi)源及外源性驗(yàn)證。同時(shí)研究miRNA表達(dá)與NF-κB通路及下游功能活性的關(guān)系。方法:1.根據(jù) TargetScan7.1、miRbase、microRNA.org等對(duì) miRNA 靶基因及其結(jié)合位點(diǎn)的預(yù)測(cè),找出可能以IKK-α為靶基因的miRNA,并以這些miRNA作為目標(biāo)進(jìn)行后續(xù)研究。通過(guò)qRT-PCR檢測(cè)TNF-α作用于MSCs后這些miRNA的變化,并篩選出最相關(guān)的miRNA。2.合成目標(biāo)miRNA的模擬物(mimic)及抑制物(inhibitor),并合成IKK-α的野生型及突變型雙熒光素酶報(bào)告基因質(zhì)粒。利用雙熒光素酶實(shí)驗(yàn)外源性驗(yàn)證IKK-α是否為目標(biāo)miRNA的靶基因。3.Western檢測(cè)目標(biāo)miRNA與NF-κB通路活性及CXCR4表達(dá)水平的關(guān)系。4.Transwell試驗(yàn)檢測(cè)瞬時(shí)轉(zhuǎn)染目標(biāo)miRNA的inhibitor對(duì)MSCs遷移能力的影響。結(jié)果:1.根據(jù)網(wǎng)站預(yù)測(cè)及qRT-PCR分析,我們發(fā)現(xiàn)以IKK-α為靶基因的miRNA中,miR-23b-3p在TNF-α刺激后下降最為明顯,故將以miR-23b-3p作為目標(biāo)進(jìn)行研究。2.miR-23b-3p可以明顯抑制轉(zhuǎn)染野生型報(bào)告質(zhì)粒的細(xì)胞中螢火蟲熒光素酶表達(dá),而不能明顯抑制轉(zhuǎn)染突變型報(bào)告質(zhì)粒細(xì)胞中螢火蟲熒光素酶表達(dá)。雙熒光素酶報(bào)告基因系統(tǒng)外源驗(yàn)證了 IKK-α為miR-23b-3p的靶基因。3.miR-23b-3p mimic能夠下調(diào)NF-κB通路活性,并降低CXCR4的表達(dá)水平。miR-23b-3p inhibitor可以活化NF-κB通路活性,并促進(jìn)CXCR4的表達(dá)。4.Tanswell試驗(yàn)證實(shí)瞬時(shí)轉(zhuǎn)染miR-23b-3p inhibitor能夠促進(jìn)MSCs的遷移。結(jié)論:TNF-α可以下調(diào)miR-23b-3p的表達(dá),減弱miR-23b-3p對(duì)于IKK-α的抑制作用,從而活化NF-κB通路,并促進(jìn)了MSCs的遷移功能。miR-23b-3p參與了TNF-α對(duì)NF-κB通路的調(diào)控過(guò)程。第三部分腫瘤壞死因子-α預(yù)處理的MSCs治療移植靜脈內(nèi)膜增生的效果研究目的:研究腫瘤壞死因子-α(TNF-α)預(yù)處理對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)體內(nèi)存活及遷移能力的影響,探討TNF-α預(yù)處理MSCs治療移植靜脈內(nèi)膜增生的效果。方法:1.TNF-α預(yù)處理MSCs24小時(shí)(TNF-α-PCMSCs),CM-Dil標(biāo)記細(xì)胞。隨后收集CM-Dil標(biāo)記的TNF-α-PCMSCs,并通過(guò)尾靜脈注入靜脈移植大鼠模型體內(nèi)。2.術(shù)后1天、1周,分別收集大鼠血液標(biāo)本,并分離血清,ELISA檢測(cè)標(biāo)本中的丙二醛(methane dicarboxylic aldehyde,MDA)濃度,以評(píng)價(jià)模型體內(nèi)氧化應(yīng)激水平。3.藥物預(yù)處理MSCs 24小時(shí)后,收集各組細(xì)胞培養(yǎng)液,離心后用于ELISA檢測(cè)細(xì)胞分泌VEGF和HGF水平。4.1周后取材移植靜脈,制成冰凍切片,并立即在熒光顯微鏡下觀察以示蹤細(xì)胞歸巢情況。5.Tunel法檢測(cè)移植靜脈標(biāo)本的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡程度。6.4周后取材移植靜脈,制備成石蠟標(biāo)本,使用Van Gieson染色以檢測(cè)移植靜脈的內(nèi)膜增生程度。結(jié)果:1.活細(xì)胞示蹤劑CM-Dil能夠成功標(biāo)記MSCs,且不影響細(xì)胞活性。2.靜脈移植術(shù)后1天,收集血清中MDA的濃度明顯增加,靜脈移植術(shù)后的大鼠血液循環(huán)中存在氧化應(yīng)激。3.靜脈移植1周以后,TNF-α-PCMSCs治療組較Non-PCMSCs組中MDA的血清含量下降更加顯著。4.TUNEL實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)靜脈移植后即出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,TNF-α-PCMSCs治療能夠顯著減輕靜脈移植后血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。5.TNF-α-+PCMSCs在正常環(huán)境或氧化應(yīng)激環(huán)境下,VEGF和HGF的分泌水平均較Non-PCMSCs明顯升高。6.通過(guò)熒光顯微鏡觀察CM-Dil標(biāo)記的MSCs的歸巢能力,對(duì)比Non-PCMSCs,更多數(shù)量的TNF-α-PCMSCs歸巢到了移植靜脈內(nèi)膜,IKK Ⅻ預(yù)處理則可以阻斷這一效應(yīng)。7.VanGieson染色發(fā)現(xiàn),TNF-α-PCMSCs組移植靜脈的新生內(nèi)膜厚度較Non-PCMSCs組變薄,血管內(nèi)膜增生程度顯著減輕。結(jié)論:靜脈移植術(shù)后的血液循環(huán)中存在氧化應(yīng)激狀態(tài),TNF-α可以改善氧化應(yīng)激環(huán)境中MSCs的存活和遷移功能,從而使更多數(shù)量的TNF-α-PCMSCs能夠歸巢到移植靜脈內(nèi)膜,以促進(jìn)血管再內(nèi)皮化。IKK Ⅻ預(yù)處理能夠阻斷這些效應(yīng),則可以證實(shí)在這些過(guò)程中NF-κB通路起著關(guān)鍵的調(diào)控作用。另外TNF-α-pCMSCs可以通過(guò)旁分泌VEGF和HGF等促生存因子減輕氧化應(yīng)激導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,并且內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的減輕反過(guò)來(lái)可以降低氧化應(yīng)激水平,二者共同作用從而使移植靜脈內(nèi)膜增生得到有效緩解。利用經(jīng)TNF-α預(yù)處理的MSCs治療,可以更有效的防治移植靜脈的內(nèi)膜增生。創(chuàng)新及意義本課題證實(shí)了TNF-α可以通過(guò)促進(jìn)IKK-α/β的磷酸化激活NF-κB通路,并且顯著增強(qiáng)了MSCs的遷移功能和抗凋亡活性,在這些過(guò)程中NF-κB通路起著關(guān)鍵的調(diào)控作用。并且發(fā)現(xiàn)miR-23b-3p參與了TNF-α對(duì)NF-κB通路的調(diào)控過(guò)程,miRNA對(duì)于通路調(diào)控的復(fù)雜機(jī)制還需進(jìn)一步研究。TNF-α通過(guò)活化NF-κB通路可以改善氧化應(yīng)激環(huán)境中MSCs的遷移功能,并增加術(shù)后動(dòng)物模型體內(nèi)MSCs的存活數(shù)量。利用經(jīng)TNF-α預(yù)處理的MSCs治療,可以更有效的防治移植靜脈的內(nèi)膜增生,改善MSCs預(yù)防橋血管狹窄的作用。本課題為提高間充質(zhì)干細(xì)胞的移植治療效果提供了理論基礎(chǔ)與新思路。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R654.2
【圖文】：

１．邋（Ａ）體外培養(yǎng)至第３代的ＭＳＣｓ呈現(xiàn)均一的成纖維細(xì)胞樣形態(tài)，細(xì)胞呈逡逑梭形，旋渦狀排列生長(zhǎng)；（Ｂ）流式細(xì)胞術(shù)鑒定結(jié)果顯示：造血細(xì)胞標(biāo)志物逡逑Ｄ３４和ＣＤ４５陰性；干細(xì)胞抗原標(biāo)志物ＣＤ２９、ＣＤ４４和ＣＤ９０陽(yáng)性。結(jié)果證逡逑試驗(yàn)中所用的細(xì)胞群為ＭＳＣｓ。逡逑

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圖２．邋（Ａ）邋ＴＮＦ－ａ主要促進(jìn)ＮＦ－ＫＢ－ｐ６５的磷酸化，而ＮＦ－ｋＢ－Ｐ６５本身的表達(dá)逡逑水平?jīng)]有明顯變化。ＩＮＦ－ｏｔ能夠活化ＮＦ－ｋＢ通路，而且該活化作用呈劑量逡逑依賴性，５０ｎｇ／ｍｌ的藥物濃度即可達(dá)到有效活化（＊Ｐ＜０．０５）邋；邋（Ｂ）ＴＮＦ－ａ可逡逑以通過(guò)促進(jìn)ＩＫＫ－ａ／卩磷酸化激活ＮＦ－ｋＢ通路，該磷酸化作用可以被ＩＫＫ－ａ／ｐ逡逑拮抗劑ＩＫＫＸＥ所拮抗（＊Ｐ＜０．０５）。逡逑§１逡逑ｉ邐W邋Ｄｉｐ邋Ｇ１邋６８邋６２％邐ｇ」邐色邐W邋Ｄｉｐ邋Ｇ１邋６５邋５９邋％逡逑｜邐■邋Ｄｉｐ邋Ｇ２邋６．７１邋％邐Ｑ邐■邋Ｄｉｐ邋Ｇ２邋４邋３７邋％逡逑ｉ－ｒ邐Ｉ邐□邋ＤｉｐＳ邋２４邋６７％邐Ｓ－邐屋邐□邋Ｄｉｐ邋Ｓ邋３０邋０４。／0逡逑Ｉ邐ｌ５邐Ｉ邐ｆ逡逑Ｉ邐Ｃｏｎｔｒｏｌ邐墨邐ＴＮＦ－ｔｔ邐ｗ邋４0－．邐＾ｔ逡逑．ｔ３０＇邋ｆｉ逡逑４邐Ｍ邐Ｍ邋？Ｊ0ｘ邐’＊邐Ｍ邐２５０邐＾邋２0－Ｓ邐１邐＾邐ｌｉｉ邋？逡逑ｓ：邋｜邋Ｓ邋蹀ｊ邐ｓ⑶■W邋｜邋W 逡逑！

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 李欣;楊作成;;外源性外泌體在細(xì)胞凋亡中的調(diào)控作用[J];中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2017年02期

2 鄭華峰;陶晶;張斌;王純;吳淳;;MicroRNA-155在高糖誘導(dǎo)人血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)及功能研究[J];臨床心血管病雜志;2016年04期

本文編號(hào)：2753477