【摘要】：【背景】據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)最新流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,乳腺癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位。人表皮生長(zhǎng)因子受體2(英文名為Human epidermal growth factor receptor-2,英文簡(jiǎn)稱為HER2)在約20%~25%乳腺癌患者中過(guò)度表達(dá),與疾病進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān),是乳腺癌治療的重要靶點(diǎn)之一。HER2靶向藥物—曲妥珠單抗(Trastuzumab,商品名Herceptin,赫賽汀)在乳腺癌治療中具有較大的臨床獲益。最近的研究發(fā)現(xiàn)非編碼RNA在調(diào)控腫瘤耐藥方面發(fā)揮重要作用。微小RNA(miRNA)通過(guò)靶向降解靶mRNA調(diào)控基因表達(dá)。我們連續(xù)的研究表明,miR-200c(Bai et al,Int J Cancer,2014)、miR-221(Ye et al,BMB Rep,2014)和miR-375(Ye et al,BMC Cancer,2014)等廣泛參與乳腺癌HER2靶向治療的耐藥調(diào)控。這些結(jié)果說(shuō)明miRNA在乳腺癌HER2靶向治療耐藥中扮演重要角色。然而,miRNA僅僅是轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)的一個(gè)作用環(huán)節(jié),并不能完全解釋乳腺癌HER2靶向治療耐藥相關(guān)基因的異常表達(dá)。近年來(lái),長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long noncoding RNA,lncRNA)被證明在多種疾病中調(diào)控基因異常表達(dá),且與腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移和抗腫瘤藥物耐藥性有關(guān)。然而,是否有與曲妥珠單抗耐藥有關(guān)的LncRNA同時(shí)調(diào)控細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化?LncRNA與miRNA以及靶基因的mRNA如何相互作用?這些RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)又是如何參與乳腺癌耐藥?這些問(wèn)題目前仍未闡明。瘢痕疙瘩是一種皮膚良性腫瘤,其特征是成纖維細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)和膠原過(guò)度沉積在受損傷的皮膚細(xì)胞外基質(zhì)中。許多研究表明PPAR-γ激動(dòng)劑在腎臟、肝臟、胰腺和肺部具有抗纖維化作用,表明PPAR-γ激動(dòng)劑可能成為一種有前途的控制纖維化疾病的藥物。人工合成的PPAR-γ激活劑,如曲格列酮等能激活PPAR-γ。PPAR-γ是核受體,能夠與靶基因的DNA上的過(guò)氧化物酶體增殖激素應(yīng)答元件(PPRE)結(jié)合激活轉(zhuǎn)錄,從而調(diào)節(jié)多種生理現(xiàn)象。然而,盡管我們認(rèn)識(shí)到PPAR-γ激動(dòng)劑抗纖維化的功能,但是在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中PPAR-γ激動(dòng)劑抗纖維化作用的分子機(jī)制仍有待確定。研究顯示,部分微小RNA(miRNA)具有調(diào)控纖維化的作用。我們連續(xù)的研究表明,miR-21和miR-145廣泛參與皮膚纖維化進(jìn)程。然而,是否有與PPAR-γ激動(dòng)劑治療抗纖維化作用有關(guān)的miRNA參與瘢痕發(fā)生?PPAR-γ激動(dòng)劑如何在瘢痕疙瘩中調(diào)控miRNA?miRNA以及靶基因又是如何參與PPAR-γ激動(dòng)劑拮抗瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞膠原生成?這些問(wèn)題亟需解答。【目的】通過(guò)本研究的實(shí)施,鑒定乳腺癌曲妥珠單抗耐藥細(xì)胞中與耐藥相關(guān)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA,并篩選出受到該長(zhǎng)鏈非編碼RNA調(diào)控的miRNA分子以及靶基因,進(jìn)而從LncRNA“海綿吸附”miRNA的機(jī)制出發(fā),探討長(zhǎng)鏈非編碼RNA在乳腺癌耐藥過(guò)程中的功能,并為乳腺癌治療提供新的靶點(diǎn)分子和策略。通過(guò)本研究的實(shí)施,驗(yàn)證PPAR-γ激動(dòng)劑抑制瘢痕疙瘩膠原合成的現(xiàn)象,并篩選出受到PPAR-γ激動(dòng)劑調(diào)控的miRNA分子及其靶基因,探討靶基因Egr1對(duì)膠原生成的影響,并為瘢痕疙瘩治療提供新的候選靶點(diǎn)。【方法】1.采用qRT-PCR分析UCA1、miR-18a和YAP1的表達(dá);2.通過(guò)細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)分析UCA1對(duì)曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌SKBR3細(xì)胞增殖的影響,并測(cè)定曲妥珠單抗半數(shù)致死濃度;3.通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)凋亡分析檢測(cè)UCA1對(duì)曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌SKBR3細(xì)胞凋亡的影響;4.通過(guò)Transwell細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)分析UCA1對(duì)曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌SKBR3細(xì)胞侵襲能力的影響;5.生物信息學(xué)方法預(yù)測(cè)UCA1和miR-18a、miR-18a和YAP1的結(jié)合位點(diǎn);6.利用熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)分析UCA1和miR-18a、miR-18a和YAP1的結(jié)合情況;7.采用生物素下拉實(shí)驗(yàn)檢測(cè)UCA1和miR-18a相互結(jié)合;8.采用瞬時(shí)轉(zhuǎn)染分析干涉UCA1、miR-18a和YAP1的表達(dá)對(duì)上下游基因表達(dá)的影響。1.采用qRT-PCR分析Egr1、miRNA和Col1的表達(dá);2.通過(guò)蛋白印跡和酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)Egr1和Col1蛋白含量;3.通過(guò)免疫組化實(shí)驗(yàn)檢測(cè)瘢痕疙瘩與正常皮膚組織中Egr1的表達(dá);4.通過(guò)miRNA芯片高通量篩選PPAR-γ激動(dòng)劑處理后瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的miRNA表達(dá)譜,篩選出能夠調(diào)控膠原的miRNA分子(miR-543);5.通過(guò)瞬時(shí)轉(zhuǎn)染檢測(cè)miRNA對(duì)膠原分泌的影響;6.通過(guò)染色質(zhì)免疫沉淀實(shí)驗(yàn)檢測(cè)PPAR-γ在miR-543啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合;7.生物信息學(xué)方法預(yù)測(cè)miR-543啟動(dòng)子區(qū)的過(guò)氧化物酶體增殖激素應(yīng)答元件序列,以及miR-543和Egr1的結(jié)合位點(diǎn);8.利用熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)分析miR-543和Egr1結(jié)合情況�！窘Y(jié)果】1.qRT-PCR結(jié)果顯示,長(zhǎng)鏈非編碼RNA-UCA1在曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌SKBR3細(xì)胞中表達(dá)升高;2.UCA1干涉結(jié)果顯示,干涉后長(zhǎng)鏈非編碼RNA-UCA1在曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌SKBR3細(xì)胞中顯著降低;3.細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示,UCA1干涉顯著降低曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌SKBR3細(xì)胞增殖和侵襲能力;4.生物素RNA下拉結(jié)果顯示,UCA1和miR-18a在曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌SKBR3細(xì)胞中相互結(jié)合;5.生物信息學(xué)分析和熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證實(shí)UCA1能“海綿吸附”miR-18a,并且這種吸附作用依賴兩者的結(jié)合位點(diǎn);6.qRT-PCR結(jié)果顯示,降低UCA1能顯著升高miR-18a的水平,而升高的miR-18a抑制YAP1的表達(dá);7.生物信息學(xué)分析和熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證實(shí),miR-18a能靶向抑制YAP1,并且這種抑制作用依賴于兩者的結(jié)合位點(diǎn);8.qRT-PCR和蛋白印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,降低UCA1和YAP1能顯著抑制促細(xì)胞分裂的分子的表達(dá),提高促藥物敏感性蛋白的表達(dá)量;9.干涉UCA1實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在miR-18a干涉的條件下,UCA1不能對(duì)miR-18a下游基因進(jìn)行調(diào)控。1.qRT-PCR結(jié)果顯示,在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中,Egr1和Col1在接受PPAR-γ刺激下降低,而miR-543表達(dá)升高;2.蛋白印跡和酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)顯示,Egr1和Col1蛋白表達(dá)水平一致;3.miRNA芯片結(jié)果顯示,miR-543等miRNA在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中表達(dá)異常,qRT-PCR證實(shí)了芯片檢測(cè)結(jié)果;4.生物信息學(xué)結(jié)果顯示,miR-543啟動(dòng)子區(qū)有過(guò)氧化物酶體增殖激素應(yīng)答元件序列,在Egr1的3’UTR區(qū)有miR-543的候選結(jié)合位點(diǎn);5.熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)結(jié)果顯示,miR-543能結(jié)合Egr1的3’UTR;6.qRT-PCR實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,Egr1在曲格列酮刺激和miR-543抑制物同時(shí)作用時(shí)升高,在PPAR-γ抑制物和miR-543模擬物同時(shí)作用時(shí)降低;7.酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,Col1蛋白表達(dá)變化和Egr表達(dá)變化一致。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R737.9
【圖文】：

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文2 下游途徑失活[40]。另外，阻斷 HER2 / HER3 / PI3K 復(fù)合物形成和下t 信號(hào)傳遞是曲妥珠單抗抑制腫瘤細(xì)胞增殖的關(guān)鍵分子機(jī)制（圖 1）[4珠單抗治療，腫瘤細(xì)胞在細(xì)胞周期的 G1 / S 期停滯，并伴隨著 p27 水細(xì)胞周期蛋白 D1 的降低[42]。當(dāng)單一應(yīng)用于體外實(shí)驗(yàn)中時(shí)，曲妥珠單胞凋亡[43]。當(dāng)曲妥珠單抗與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，這種協(xié)同效應(yīng)可以 / Akt 信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。在誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的抗腫相關(guān)研究顯示曲妥珠單抗能夠介導(dǎo)免疫應(yīng)答，例如抗體依賴性細(xì)胞毒）和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性[44]。在 ADCC 中，表達(dá) Fc 受體的免疫效應(yīng)G1 抗體（曲妥珠單抗）的 Fc 結(jié)構(gòu)域結(jié)合，隨后裂解與抗體相連的細(xì)細(xì)胞）。Gennari 等學(xué)者發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗治療后的腫瘤樣品中淋巴樣，證實(shí)了曲妥珠單抗在乳腺癌患者中介導(dǎo) ADCC 的作用[45]。

R 是一種受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTK），是 PI3因素。Lu 等學(xué)者報(bào)道，過(guò)度表達(dá) HER2 和 IGF-1R 的細(xì)胞（MCF顯示出對(duì)曲妥珠單抗的耐藥性（圖 2），若用抗體阻斷 IGF-1R，例，能夠抵消該細(xì)胞的耐藥性[48]。Lu 等學(xué)者隨后也報(bào)道了 IGF-1 信 的表達(dá)水平，證實(shí) SKP2 是 p27 的泛素連接酶，能夠增強(qiáng) SKP2 與們課題組前期研究顯示，IGF-1R 在曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌 SK達(dá)。若干涉 IGF-1R，曲妥珠單抗耐藥細(xì)胞藥物敏感性增強(qiáng)[13]。這用 IGF-1R 的抑制劑 -IR3，可提高曲妥珠單抗耐藥細(xì)胞的藥物敏rega 等學(xué)者發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá) TGF- （Transforming growth factor- ，轉(zhuǎn)化胞對(duì)曲妥珠單抗可產(chǎn)生耐藥性。Valabrega 收集了曲妥珠單抗治療情進(jìn)展的乳腺癌患者的腫瘤樣品，并對(duì)其 TGF- 表達(dá)水平進(jìn)行了顯示，在治療前檢測(cè)不到 TGF- 表達(dá)，但在治療后出現(xiàn)病情進(jìn)展 TGF- 表達(dá)顯著升高[50]。

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 陳世靈;張勤勇;;某院2015-2016年曲妥珠單抗應(yīng)用分析[J];臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志;2017年68期

2 佚名;;什么情況下可以使用曲妥珠單抗?[J];現(xiàn)代醫(yī)院;2018年02期

3 趙冬梅;陳靜;李晶;陳姝羽;吉鐵鳳;;注射用曲妥珠單抗安全輸注問(wèn)題與建議[J];武警醫(yī)學(xué);2016年10期

4 任重陽(yáng);;老年早期乳腺癌輔助曲妥珠單抗的持續(xù)時(shí)間和心臟事件[J];循證醫(yī)學(xué);2014年02期

5 向純明;;曲妥珠單抗引起多重不良反應(yīng)1例報(bào)告[J];中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥;2012年27期

6 王璐;武貴存;魏長(zhǎng)宏;王作志;;曲妥珠單抗治療乳腺癌致精神癥狀1例報(bào)告[J];山東醫(yī)藥;2011年49期

7 胡夕春;王佳蕾;;曲妥珠單抗(赫賽汀)最新臨床研究進(jìn)展[J];臨床藥物治療雜志;2004年06期

8 洪亮;;接受曲妥珠單抗治療的女性要密切隨訪[J];心血管病防治知識(shí)(科普版);2011年11期

9 郭艷麗;薛劍;李軍;鄭本獻(xiàn);馮霞;張孝忠;;超敏肌鈣蛋白I和N末端B型鈉尿肽原對(duì)曲妥珠單抗致心臟毒性的預(yù)測(cè)價(jià)值[J];武警醫(yī)學(xué);2017年08期

10 劉寶利;鄭守華;陳楠;李虹;張婧;周巖;劉曉舟;;注射用曲妥珠單抗計(jì)算量表的設(shè)計(jì)與應(yīng)用[J];護(hù)理研究;2014年13期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 趙冬梅;;細(xì)節(jié)管理在注射用曲妥珠單抗安全輸注中的應(yīng)用[A];湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)2016/專集：國(guó)際數(shù)字醫(yī)學(xué)會(huì)數(shù)字中醫(yī)藥分會(huì)成立大會(huì)暨首屆數(shù)字中醫(yī)藥學(xué)術(shù)交流會(huì)論文集[C];2016年

2 樊蘊(yùn)莉;張琳;;曲妥珠單抗治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的護(hù)理[A];中華護(hù)理學(xué)會(huì)全國(guó)腫瘤護(hù)理學(xué)術(shù)交流暨專題講座會(huì)議論文匯編[C];2010年

3 馬飛;李俏;李慧慧;袁們;王佳玉;樊英;徐兵河;;曲妥珠單抗治療拉帕替尼耐藥乳腺癌的臨床價(jià)值[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)第七屆全國(guó)中青年腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議——中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)“中華腫瘤 明日之星”大型評(píng)選活動(dòng)暨中青年委員全國(guó)遴選論文匯編[C];2011年

4 王春暉;李靜;吳薇;李文思;李曉宇;呂遷洲;;曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性腫瘤患者的心臟安全性評(píng)價(jià)[A];第七屆中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院腫瘤藥學(xué)大會(huì)論文集[C];2018年

5 董國(guó)雷;佟仲生;李軍楠;于洋;;重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合曲妥珠單抗對(duì)Her-2過(guò)表達(dá)[A];第八屆中國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)暨第十三屆海峽兩岸腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2014年

6 楊秀娟;王黎青;王勇;;1例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者曲妥珠單抗耐藥后的用藥分析[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)分會(huì)2014年全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2014年

7 王曉稼;;HER-2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗耐藥機(jī)制研究進(jìn)展[A];2013華東胸部腫瘤論壇暨第六屆浙江省胸部腫瘤論壇論文集[C];2013年

8 胡偉國(guó);;從國(guó)際最新進(jìn)展看國(guó)內(nèi)抗HER2治療的現(xiàn)狀與發(fā)展[A];湖北省抗癌協(xié)會(huì)青年委員會(huì)第五屆青年學(xué)術(shù)論壇資料匯編[C];2013年

9 董良;李海金;;乳腺癌新型分子靶向藥物治療研究進(jìn)展[A];2013年第六屆國(guó)家級(jí)分子靶點(diǎn)藥物治療新進(jìn)展學(xué)習(xí)班暨浙江省腫瘤化療學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2013年

10 張童童;李青;;乳腺癌抗HER-2耐藥后的治療策略[A];中國(guó)腫瘤內(nèi)科進(jìn)展 中國(guó)腫瘤醫(yī)師教育（2014）[C];2014年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 本報(bào)記者 戴小河;生物類似藥研發(fā)呈蓬勃之勢(shì)[N];中國(guó)證券報(bào);2017年

2 駐京記者 賈巖;曲妥珠單抗能做得更多[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2010年

3 張驍;束梅英;曲妥珠單抗治療乳腺癌研究[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2004年

4 麥迪信醫(yī)學(xué)出版有限公司供稿;用得準(zhǔn) 好藥才見(jiàn)良效[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2003年

5 聞聲;曲妥珠單抗可用于乳癌輔助治療[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2007年

6 新汶;歐洲批準(zhǔn)曲妥珠單抗用于早期HER2陽(yáng)性乳腺癌[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2006年

7 陶春祥;曲妥珠單抗治療乳腺癌[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2002年

8 湯森路透;我國(guó)生物類似藥發(fā)展機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2015年

9 KERRI WACHTER;赫賽汀遭遇供應(yīng)和費(fèi)用難題[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2012年

10 編譯 李勇;請(qǐng)留意這11類生物類似藥[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2014年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 朱華宇;長(zhǎng)鏈非編碼RNA-UCA1通過(guò)miR-18a靶向YAP1調(diào)控乳腺癌曲妥珠單抗耐藥[D];中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué);2018年

2 史蛟龍;HER4-YAP1軸通過(guò)誘導(dǎo)HER2陽(yáng)性胃癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(jìn)曲妥珠單抗的耐藥[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

3 趙瑋;基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)探索抗HER2靶向治療優(yōu)選方案及耐藥機(jī)制[D];軍事科學(xué)院;2018年

4 李健斌;循環(huán)腫瘤細(xì)胞在人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗耐藥機(jī)制的探索性研究[D];軍事科學(xué)院;2018年

5 曹嵐清;YAP對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞曲妥珠單抗耐藥性的影響及相關(guān)機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2018年

6 李曉玲;曲妥珠單抗聯(lián)合5-氟尿嘧啶和/或順鉑治療胃癌的實(shí)驗(yàn)研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2008年

7 李光超;反饋激活的STAT3通過(guò)上調(diào)MUC1和MUC4的表達(dá)介導(dǎo)曲妥株單抗耐藥[D];華南理工大學(xué);2014年

8 李瑞麟;新型抗HER2人源化抗體HuA21的抗腫瘤作用及機(jī)制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

9 柳萌;曲妥珠單抗聯(lián)合唑來(lái)膦酸促進(jìn)Vγ9Vδ2T細(xì)胞免疫治療骨肉瘤的實(shí)驗(yàn)研究[D];浙江大學(xué);2016年

10 羅波;EGFR家族成員在腫瘤細(xì)胞輻射抵抗中的作用機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2009年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 潘淋淋;分子靶向藥物一線治療晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌的網(wǎng)狀Meta分析[D];吉林大學(xué);2018年

2 郭靜;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在胃癌曲妥珠單抗耐藥發(fā)生與傳遞中的作用及機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

3 姚景昊;抗HER2靶向治療不規(guī)范經(jīng)治的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性雙側(cè)乳腺癌：個(gè)案報(bào)道和文獻(xiàn)回顧[D];蚌埠醫(yī)學(xué)院;2018年

4 李春蓮;RBM38通過(guò)增加HER-2的表達(dá)誘導(dǎo)乳腺癌對(duì)曲妥珠單抗敏感性的研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2016年

5 楊柳婷;NRG1/HER3通路激活致HER2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗原發(fā)耐藥作用機(jī)制的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2018年

6 陳杰;曲妥珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)HER2陽(yáng)性胃癌細(xì)胞增殖及細(xì)胞活性的影響[D];蘇州大學(xué);2017年

7 阮貝鴻;探索乳腺癌細(xì)胞系中曲妥珠單抗耐藥相關(guān)的生物標(biāo)志物[D];浙江大學(xué);2016年

8 韓思奇;曲妥珠單抗與塞卡替尼在胃癌中的抗腫瘤作用及其機(jī)理研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2013年

9 申曉倩;曲妥珠單抗誘導(dǎo)大鼠心功能降低及其機(jī)制的探討[D];山東大學(xué);2014年

10 李娟;回顧性研究曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌的臨床療效、安全性及治療前后HER2狀態(tài)及耐藥基因的研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2017年

本文編號(hào)：2741311