【摘要】：背景:原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病(primary hypertrophic osteoarthropathy,PHO),是一種累及骨骼和皮膚的罕見遺傳性疾病。臨床表現(xiàn)以杵狀指(趾)和管狀骨骨膜增生為特征,伴有頭面部皮膚增厚。主要為常染色體隱性遺傳。目前認(rèn)為編碼15-羥基前列腺素脫氫酶(HPGD)和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運蛋白家族2A1(SLC02A1)基因的突變,導(dǎo)致前列腺素(主要是前列腺E2)堆積而發(fā)病。PHO的臨床診斷需排除繼發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病等,確診可行基因檢測。隨著對本病的認(rèn)識提高及測序技術(shù)的發(fā)展,越來越多新的基因變異被發(fā)現(xiàn)。然而,新發(fā)現(xiàn)的基因變異是否為致病變異,不同基因變異的臨床表現(xiàn)有何差異。這需要進(jìn)一步的研究,以豐富原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病的基因型-表型庫,更好地闡明其遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制。本病尚無根治性手段,基于本病主要是前列腺素E2代謝障礙,可予抑制環(huán)氧化酶活性的非留體類抗炎藥(NSAIDs)以減少前列腺素合成,從而改善癥狀。目前主要藥物為選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑依托考昔,但其療效和安全性仍需更多的評估。目的:(1)分析一例以“四肢腫大、面容改變”為主訴的病例,認(rèn)識原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病的疾病特點。(2)分析該患者家系的臨床資料及遺傳基因,探討基因變異的致病性,以闡述其遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制。(3)觀察依托考昔對原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病的療效及安全性。對象和方法:1、研究對象:一個中國漢族原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病患者及其家系2、研究方法(1)總結(jié)、分析本研究患者的臨床癥狀、實驗室和影像學(xué)檢查結(jié)果及其家系臨床資料。(2)基因測序:抽取先證者及其部分家系成員的外周血,提取基因組DNA,聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)擴(kuò)增后采用雙向Sanger法測序。對患者HPGD和SLC02A1基因進(jìn)行外顯子及內(nèi)含子-外顯子交界處區(qū)域測序。比對待檢序列與人類基因組參考序列,發(fā)現(xiàn)基因變異。根據(jù)先證者基因變異位點,對家系成員進(jìn)行相應(yīng)位點測序。(3)基因變異致病性分析:使用美國國立生物技術(shù)信息中心網(wǎng)站評估新基因變異的保守性及多態(tài)性,使用生物信息分析工具M(jìn)utation taster和PolyPhen-2預(yù)測其有害性,分析相關(guān)文獻(xiàn),結(jié)合本家系臨床特點,綜合評估其致病性。(4)依托考昔治療隨訪:對患者予依托考昔(60mg 口服1/日)和蘭索拉唑(30mg 口服1/日)治療,觀察用藥0、1、2、3個月療效以及不良反應(yīng)。結(jié)果:(1)先證者為中國漢族中年男性,青年期起病,指(趾)末端進(jìn)行性杵狀腫大,關(guān)節(jié)腫腫脹、疼痛,伴面容改變?nèi)缙つw增厚、脂溢和痤瘡。四肢骨骼X線提示四肢管狀骨骨膜增厚。其爺爺奶奶為近親結(jié)婚,外公疑有類似癥狀。(2)先證者基因變異為SLC02A1基因的c.940+1GA(p.?)和c.1790AG(p.Tyr597Cys)。母親和父親分別為 c.940+1GA 和 c.1790AG 的雜合變異攜帶者,先證者妹妹與先證者攜帶同種基因變異,進(jìn)行基因檢測的其他家系成員均為c.940+1GA或c.1790AG雜合變異攜帶者。(3)已有多篇文獻(xiàn)報道了SLC02A1基因變異c.940+1GA可導(dǎo)致原發(fā)肥大性骨關(guān)節(jié)病的案例。目前尚無原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病SLC02A1基因變異c.1790AG的案例報道,且無相關(guān)數(shù)據(jù)庫表明其臨床意義�；蜃儺惐Ｊ匦院投鄳B(tài)性分析表明p.597具有高度保守性,c.1790AG為罕見變異。Mutation taster和PolyPhen-2預(yù)測該變異會對蛋白功能造成有害影響。(4)經(jīng)依托考昔治療后,患者皮膚增厚、杵狀指(趾)和關(guān)節(jié)腫痛減輕。不良反應(yīng)為早期乏力、嗜睡及治療全程的間歇性腹部不適,可耐受。結(jié)論:(1)杵狀指(趾)、管狀骨骨膜增生、頭面部皮膚增厚,并排除繼發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病,可臨床診斷原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病,SLC02A1和HPGD基因檢測可確診。(2)SLC02A1基因變異c.940+1GA為原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病的常見致病基因變異,c.1790AG為新的可能致病變異。(3)依托考昔治療可改善原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病的皮膚增厚、杵狀指(趾)和關(guān)節(jié)腫痛,無嚴(yán)重不良反應(yīng)。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R684
【圖文】：

圖１－２邋（Ａ－Ｄ）四肢骨骼Ｘ線結(jié)果。白色箭頭指向骨膜增生或軟組織腫脹逡逑部位。圖Ａ、Ｂ可見雙側(cè)股骨、脛腓骨骨膜X椇�，哇E每杉愀鞴槍悄ぴ齪皴義蝦王墜亟謚芪磣櫓漬停跡目杉指鞴槍悄ぴ鏨�。辶x希疲椋紓澹保插澹鈴澹簦镥澹膩澹螅瑁錚鰨椋睿玨澹潁幔洌椋錚紓潁幔穡楨澹錚駑澹歟椋恚猓簀澹裕瑁邋澹鰨瑁椋簦邋澹幔潁潁錚鰨簀澹椋睿洌椋悖幔簦邋澹幔潁澹幔簀澹錚駑澹螅椋紓睿椋媯椋悖幔睿翦義希穡澹潁椋錚螅簦澹幔戾澹瑁穡澹潁錚螅簦錚螅椋簀澹幔睿溴澹螅錚媯翦澹簦椋螅螅酰邋澹螅鰨澹歟歟椋睿玨澹ǎ粒攏螅瑁錚鰨椋睿玨澹穡澹潁椋錚螅簦澹幔戾澹錚觶澹潁紓潁錚鰨簦楨澹錚駑澹簦瑁邋義希媯猓酰歟徨澹幔睿溴澹簦椋猓椋徨澹澹ǎ茫╁澹螅瑁錚鰨椋睿玨澹穡澹潁椋錚螅簦澹幔戾澹瑁穡澹潁錚螅簦錚螅椋簀澹錚駑澹恚澹簦幔簦幔潁螅幔戾澹螅鰨澹歟歟椋睿玨澹錚駑澹螅錚媯翦澹簦椋螅螅酰邋澹幔潁錚酰睿溴義希幔睿耄歟邋澹輳錚椋睿簦澹ǎ模螅瑁錚鰨椋睿玨澹穡澹潁椋錚螅簦澹幔戾澹瑁穡澹潁錚螅簦錚螅椋簀澹錚駑澹簦瑁邋澹穡瑁幔歟幔睿紓澹義希保插義

本文編號：2721564