【摘要】：背景與目的:p63基因是p53基因的同源基因,轉(zhuǎn)錄后形成Tap63和△Np63兩個亞型,研究發(fā)現(xiàn)它們分別具有促凋亡及抗凋亡作用,二者之間的平衡關(guān)系對凋亡有重要調(diào)節(jié)作用。p63是負(fù)責(zé)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中神經(jīng)元"有益性死亡"的關(guān)鍵蛋白,并且可能參與了腦缺血后神經(jīng)元的凋亡過程。研究發(fā)現(xiàn)p63在大鼠腦缺血/再灌注損傷后表達(dá)增高,且與神經(jīng)元凋亡成正相關(guān),那么在創(chuàng)傷性腦損傷后,p63表達(dá)是否增高?研究發(fā)現(xiàn)異丙酚對腦創(chuàng)傷有神經(jīng)保護(hù)作用,該保護(hù)作用是否通過影響p63的表達(dá)及神經(jīng)元的凋亡發(fā)揮作用?為探討以上問題設(shè)計了本實驗。本實驗通過觀察異丙酚后處理對大鼠急性腦創(chuàng)傷后海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)及皮質(zhì)的p63表達(dá)、神經(jīng)元凋亡及血清S100β水平的變化,探討大鼠創(chuàng)傷性腦損傷后p63表達(dá)變化及異丙酚后處理在創(chuàng)傷性腦損傷神經(jīng)保護(hù)中的作用,為研發(fā)模擬影響p63而調(diào)控神經(jīng)元凋亡、發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的藥物與方法提供理論依據(jù)。方法:雄性SD大鼠72只,體重300～350g,按隨機數(shù)字法隨機等分為3組(n=24):假手術(shù)(N)組、創(chuàng)傷組(T)組、異丙酚后處理(P)組。N組手術(shù)暴露顱骨,不行腦創(chuàng)傷;T組行腦創(chuàng)傷處理,采用自由落體打擊器制作創(chuàng)傷性腦損傷模型;P組急性腦創(chuàng)傷后腹腔注射異丙酚100mg/kg,N、T組給予等量生理鹽水。3組實驗大鼠分別于術(shù)后6h、24h、48h、7d行神經(jīng)功能缺損評分后,用1%戊巴比妥鈉麻醉,4%多聚甲醛灌注并取腦,腦組織切片測定海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)及皮質(zhì)的神經(jīng)元密度(HE)、神經(jīng)元凋亡指數(shù)(TUNEL法)及p63的表達(dá)(免疫組化),并用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測血清S100β蛋白的水平。結(jié)果:1、神經(jīng)功能缺損評分:N組大鼠各時點評分無統(tǒng)計學(xué)差異(p0.05);T、P組術(shù)后評分逐漸降低,T組大鼠術(shù)后6h、24h的評分無統(tǒng)計學(xué)差異(p0.05),其余各時點差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05);P組大鼠術(shù)后各時點間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。T、P組大鼠術(shù)后評分高于N組(p0.01),P組術(shù)后24h,48h,7d評分低于T組(p0.05),T、P組大鼠術(shù)后6h評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異(p0.05)。2、神經(jīng)元密度:N組大鼠術(shù)后海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)及皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)元密度在各個時點無統(tǒng)計學(xué)差異(p0.05);T組及P組6h、24h、48h時海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)及皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)元密度逐漸降低,7d略回升,組內(nèi)各時點比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。術(shù)后同時點比較,T、P組海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)及皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)元密度低于N組(p0.01),P組高于T組(p0.05)。3、血清S100β蛋白水平:N組大鼠術(shù)后各時點血清中S100β蛋白的水平無統(tǒng)計學(xué)差異(p0.05);T、P組6h、24h、48h、7d血清中S100β蛋白的水平逐漸降低,各時點比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。術(shù)后同時點比較,T、P組大鼠血清中S100β蛋白的水平高于N組(p0.01),P組低于T組(p0.05)。4、神經(jīng)元凋亡:N組大鼠海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)及皮質(zhì)區(qū)在術(shù)后各時點見少量凋亡細(xì)胞,無統(tǒng)計學(xué)差異(p0.05);T組及P組6h、24h、48h時海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)及皮質(zhì)區(qū)凋亡指數(shù)逐漸升高,7d略下降,組內(nèi)各時點比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。術(shù)后同時點比較,T、P組海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)及皮質(zhì)區(qū)的凋亡指數(shù)均高于N組(p0.01),P組低于T組(p0.05)。5、p63的表達(dá):N組大鼠海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)及皮質(zhì)區(qū)在術(shù)后各時點見少量p63表達(dá),無統(tǒng)計學(xué)差異(p0.05);T組及P組6h、24h、48h時海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)及皮質(zhì)區(qū)P63陽性細(xì)胞率逐漸升高,7d略下降,組內(nèi)各時點比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。術(shù)后同時點比較,T、P組海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)及皮質(zhì)區(qū)的p63陽性細(xì)胞率均高于N組(p0.01),P組低于 T 組(p0.05)。6、相關(guān)分析:p63與神經(jīng)元凋亡成正相關(guān)(r=0.971,p0.01),S100β蛋白與神經(jīng)元凋亡成正相關(guān)(r=0.511,p0.01),p63與S100β蛋白水平不具有相關(guān)性。結(jié)論:1.大鼠創(chuàng)傷性腦損傷后海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)及皮質(zhì)區(qū)的p63表達(dá)增高,6h、24h、48h逐漸增高,7d略下降。2.異丙酚后處理對大鼠創(chuàng)傷性腦損傷有神經(jīng)保護(hù)作用,其機制可能與下調(diào)p63基因的表達(dá)、抑制凋亡有關(guān)。3.神經(jīng)元凋亡與p63表達(dá)、S100β蛋白水平成正相關(guān);p63與S100β蛋白水平不具有相關(guān)性。
【學(xué)位授予單位】：四川醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R614

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本文編號：2718885