【摘要】：目的隨著納米生物技術(shù)的快速發(fā)展,納米藥物控制釋放體系在疾病的診療過程中越來越重要。臨床上對于較為常見的腹部疾病,如腹部損傷及腹腔臟器腫瘤等,多采用外科手術(shù)處置方法,但往往會引起術(shù)后炎癥反應(yīng)及纖維蛋白沉積,造成腹腔粘連的形成,給患者帶來極大痛苦。目前,對于腹腔臟器的腫瘤的治療,仍然主要采用毒副作用顯著、操作繁瑣的手術(shù)治療結(jié)合全身放化療方法。為更好解決以上難題,本課題提供一種新型治療體系——“乳液電紡纖維膜雙重藥物釋放體系”,觀察其對腹腔術(shù)后粘連及各時期肝癌的治療效果優(yōu)缺點(diǎn),為臨床治療新方案提供有效線索。方法本課題通過乳液電紡的方法,制作了兩種纖維膜:(1)聚乙二醇-聚乳酸聚乙醇酸(m PEG-b-PLGA)纖維膜,內(nèi)核負(fù)載雙氯芬酸鈉(DS),外殼搭載十羥基喜樹堿(HCPT),且乳液電紡纖維膜經(jīng)過紫外臭氧處理以增加其生物粘附能力;(2)內(nèi)核負(fù)載綠茶多酚(TP),外殼搭載HCPT的m PEG-b-PLGA乳液電紡纖維膜。體外對纖維膜的表征、降解特性和藥物釋放特性進(jìn)行評估。同時,我們構(gòu)建了三種動物疾病模型,體內(nèi)評估兩種纖維膜的治療效果:(1)小鼠腹腔粘連模型,利用(m PEG-b-PLGA-DS-HCPT)纖維膜抑制腹腔粘連的形成,并通過大體觀察、粘連評分、粘連面積分析、病理學(xué)和免疫熒光等評估該纖維膜的粘連抑制效果;(2)小鼠原位肝癌模型,利用(m PEG-b-PLGA-TP-HCPT)纖維膜抑制原位肝癌,通過對肝癌的大體觀察、臟器指數(shù)、血液生化、病理學(xué)、免疫熒光和蛋白質(zhì)印記分析,評估治療效果;(3)小鼠中晚期肝癌模型,利用(m PEG-b-PLGA-TP-HCPT)纖維膜,通過大體觀察、臟器指數(shù)、血液生化、腹圍變化、腹水量、腹水癌細(xì)胞活性、病理學(xué)、免疫熒光和蛋白質(zhì)印記等方法評估其對中晚期肝癌的治療效果。結(jié)果纖維膜體外測評結(jié)果表明:兩種纖維膜均表面光滑、分布均勻,表面無明顯藥物沉積。纖維絲具有典型的核/殼結(jié)構(gòu),內(nèi)核和外殼所負(fù)載的藥物可緩慢、持續(xù)性釋放,且無明顯的突釋作用。纖維膜生物相容性較好,可在體內(nèi)降解,且不引起明顯的炎癥反應(yīng)。動物實(shí)驗結(jié)果表明:(mPEG-b-PLGA-DS-HCPT)纖維膜具有較好的生物粘附能力,可抑制纖維橋的形成,并抑制腫瘤細(xì)胞壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)等炎癥因子的表達(dá),進(jìn)而有效預(yù)防腹腔粘連;(m PEG-b-PLGA-TP-HCPT)纖維膜可抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)部ROMO1和PCNA的表達(dá),增加caspase-3的表達(dá),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。且該纖維膜藥物緩釋體系生物安全性較好,對其他臟器無明顯損傷,同時可以抑制原位肝癌的生長,并減少小鼠癌性腹水的生成以及腹水瘤細(xì)胞的活性。結(jié)論綜上,乳液電紡纖維膜可通過其獨(dú)特的核/殼結(jié)構(gòu)搭載水溶性不同的藥物,并作為藥物的載體,控制內(nèi)核和外殼中藥物的持續(xù)性釋放。其可以有效抑制小鼠腹腔粘連的形成及早期和中晚期肝癌的發(fā)展,解決腹部疾病治療過程中的難題,為其他腹部疾病的治療提供新的策略,并具有廣闊的應(yīng)用前景。
【圖文】：

吉林大學(xué)博士學(xué)位論文行程序性控制釋放，將會對疾病的預(yù)防、診斷和治療提供新的切入點(diǎn)。1.2 靜電紡絲1.2.1 靜電紡絲的原理電紡是指利用高壓電場將含有或不含添加物的聚合物溶液轉(zhuǎn)換為納米纖維絲的過程。在此過程中，聚合物溶液可在高壓電場的“牽引”下，由正極的注射泵針尖噴射，形成納米級纖維絲并收集于負(fù)極的收集器表面，進(jìn)而形成電紡纖維膜[7]。如圖 1-1 所示，基本的電紡裝置主要包括高壓電場、聚合物溶液推進(jìn)泵、毛細(xì)管和負(fù)極接收板。

圖 1-2. 混合電紡、同軸電紡和乳液電紡示意圖[16]�；旌想娂�，即將生物活性藥物溶解或分散到聚合物溶液中，再進(jìn)行電紡�；钚运幬镌诶w維絲內(nèi)的分部主要依賴于聚合物溶液的物理化學(xué)性質(zhì)以及藥物與溶液之間的相互作用[17]。相比于同軸電紡和乳液電紡，混合電紡更為簡便，但也存在明顯的缺點(diǎn)。例如生物活性藥物在電紡纖維絲內(nèi)的分布極不均勻。這是因為大多數(shù)活性藥物為帶電的分子，在電紡過程中，由于靜電排斥作用，，藥物分子較易分布在纖維絲表面。而在體內(nèi)環(huán)境中，分布在纖維絲表面的藥物會被快速大量地釋放[18]。因此，混合電紡很難實(shí)現(xiàn)藥物的長時間緩釋作用。此外，蛋白質(zhì)和細(xì)胞因子等對理化環(huán)境敏感的活性藥物，當(dāng)與聚合物溶液混合時極易發(fā)生衰變，失去其生物活性[19]。同軸核/殼電紡是對傳統(tǒng)電紡工藝的一種修飾。在同軸電紡過程中，兩個套疊的液體噴射嘴同時連接到高壓電場的正極。兩種不同類型的高分子聚合物溶液
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R656

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2708742