【摘要】：第一部分 復(fù)合唑來(lái)膦酸骨水泥凝固時(shí)間及生物力學(xué)研究目的：聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥作為重要的臨床常用填充材料之一,在骨科已有60多年的應(yīng)用歷史。隨著人口老齡化的到來(lái),各種終末期關(guān)節(jié)疾病越來(lái)越多見(jiàn)。關(guān)節(jié)假體置換術(shù)是一種治療此類疾病非常有效的方式,骨水泥作為一種填充固定材料廣泛應(yīng)用于此類手術(shù)中。同時(shí)各種轉(zhuǎn)移性骨腫瘤和骨質(zhì)疏松所引起的椎體疾病也呈現(xiàn)出上升趨勢(shì),給社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。而骨水泥的經(jīng)皮椎體成形術(shù)是臨床治療此類疾病引起的椎體壓縮性骨折的經(jīng)典術(shù)式。因此,PMMA骨水泥在臨床中有著難以替代的地位。而它除了發(fā)揮本身的填充支持效果外,沒(méi)有其它附加治療效果。二膦酸鹽是一類經(jīng)人工合成得到的焦磷酸鹽類似物,在臨床上廣泛應(yīng)用于治療骨質(zhì)疏松癥、轉(zhuǎn)移性骨病、惡性腫瘤引起的高鈣血癥、畸形性骨炎等代謝性骨病。并可以抑制磨損微粒引起的骨溶解,對(duì)防止無(wú)菌性松動(dòng)有效。本部分的目的是探究唑來(lái)膦酸復(fù)合入骨水泥后對(duì)骨水泥終凝時(shí)間及機(jī)械性能的影響及可能的影響機(jī)制,為復(fù)合唑來(lái)膦酸骨水泥的臨床應(yīng)用奠定生物機(jī)械力學(xué)基礎(chǔ)。方法：將唑來(lái)膦酸與骨水泥以不同質(zhì)量比混合,分為A(空白對(duì)照)、B(4mg)、C (20mg)、D (40mg)、E (80mg)五組。標(biāo)本制備開(kāi)始前,將實(shí)驗(yàn)材料及所用混合裝備在23±1℃的環(huán)境中預(yù)熱至少2小時(shí)。然后根據(jù)IS05833：2002《外科植入物--丙烯酸類樹(shù)脂骨水泥》標(biāo)準(zhǔn),在無(wú)菌、溫度23±1℃、相對(duì)濕度不低于40%的環(huán)境下(手術(shù)室環(huán)境),無(wú)菌操作制作直徑為6±0.1mm、高12±0.1mm的骨水泥圓柱體。標(biāo)準(zhǔn)維卡儀測(cè)量其終凝時(shí)間,終凝針針頭直徑為1mm,針頭質(zhì)量為400g。從混合開(kāi)始計(jì)時(shí),每隔一段時(shí)間取一標(biāo)本置放于測(cè)試臺(tái)上,小心將終凝針頭垂直下降于樣本表面,已其自身重力輕觸待測(cè)樣品表面,停留5秒。至樣本表面無(wú)明顯壓痕出現(xiàn)為止,記錄出終凝時(shí)間。再在相同條件下,參照標(biāo)準(zhǔn)制作抗壓及抗彎標(biāo)本。經(jīng)處理、測(cè)量、X線投射后選入合格標(biāo)本,于電子萬(wàn)能材料試驗(yàn)機(jī)上測(cè)定其抗壓強(qiáng)度、抗彎強(qiáng)度及抗彎模量。結(jié)果：終凝時(shí)間結(jié)果顯示唑來(lái)膦酸的加入對(duì)骨水泥的凝固時(shí)間無(wú)明顯影響。與空白對(duì)照組(A組)相比,4mg(B組)、20mg(C組)、40mg(D組)、80mg(E組)唑來(lái)膦酸加入組的時(shí)間改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。機(jī)械力學(xué)測(cè)試結(jié)果顯示,復(fù)合骨水泥的抗壓強(qiáng)度、抗彎強(qiáng)度及抗彎模量都隨唑來(lái)膦酸加入量的增多而下降。與空白對(duì)照組(A組)相比,40mg(D組)、80mg(E組)唑來(lái)膦酸加入組的三項(xiàng)機(jī)械性能指標(biāo)下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。浸提4周后,E組抗壓強(qiáng)度呈下降,其余各組抗壓強(qiáng)度呈上升。對(duì)于抗彎強(qiáng)度和抗彎模量,浸提4周后除E組抗彎強(qiáng)度下降(P0.05),其余各組均無(wú)明顯變化。結(jié)論：唑來(lái)膦酸的加入對(duì)骨水泥的抗壓強(qiáng)度、抗彎強(qiáng)度及抗彎模量均有影響,隨著唑來(lái)膦酸加入量的增加,終凝時(shí)間無(wú)明顯差異。抗壓強(qiáng)度、抗彎強(qiáng)度和抗彎模量呈降低。但各項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)到IS05833：2002《外科植入物--丙烯酸類樹(shù)脂骨水泥》標(biāo)準(zhǔn)。在44g聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥中加入不大于80mg唑來(lái)膦酸基本生物力學(xué)指標(biāo)符合使用要求。第二部分 復(fù)合唑來(lái)膦酸骨水泥的釋放特性研究目的：唑來(lái)膦酸為第三代二膦酸鹽的代表藥物,也是目前臨床上效果最強(qiáng)的二膦酸鹽。給藥途徑一般為靜脈注射,輸入人體后大部分快速經(jīng)腎臟代謝,存在生物利用度低、腎毒性等缺點(diǎn)。剩余的小部分儲(chǔ)存于全身骨組織中,形成緩慢釋放,不能使病灶部位保持較高濃度。而載體的局部釋放作為能有效解決上述缺點(diǎn)的方法,被人們所關(guān)注和研究。復(fù)合唑來(lái)膦酸骨水泥是將骨水泥作為唑來(lái)膦酸緩釋載體的一種局部給藥系統(tǒng),使唑來(lái)膦酸在病灶部位緩慢釋放,形成一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間、高濃度的藥物作用環(huán)境。從而提高唑來(lái)膦酸抑制破骨細(xì)胞,促進(jìn)成骨細(xì)胞和凋亡腫瘤細(xì)胞的效果。而復(fù)合骨水泥的藥物釋放情況和特性如何,也決定了其是否具有臨床使用的潛力,并間接反映出復(fù)合物對(duì)骨水泥微觀結(jié)構(gòu)的影響。該部分通過(guò)高效液相色譜對(duì)復(fù)合骨水泥的釋放情況進(jìn)行了研究,總結(jié)出復(fù)合骨水泥的溶出特性,為復(fù)合唑來(lái)膦酸骨水泥應(yīng)用于臨床提供了藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)。方法：將唑來(lái)膦酸與骨水泥以不同質(zhì)量比混合,分為A(空白對(duì)照)、B (4mg)、C (20mg)、D (40mg)、E (80mg)五組。浸提實(shí)驗(yàn)所用標(biāo)本的樣式與第一部分抗壓強(qiáng)度實(shí)驗(yàn)標(biāo)本相同。將實(shí)驗(yàn)材料及所用混合裝備在23±1℃的環(huán)境中預(yù)熱至少2小時(shí),然后開(kāi)始標(biāo)本的制備。根據(jù)IS05833：2002《外科植入物--丙烯酸類樹(shù)脂骨水泥》標(biāo)準(zhǔn),在無(wú)菌環(huán)境下制作浸提實(shí)驗(yàn)所用各組標(biāo)本。用游標(biāo)卡尺精確量取尺寸,排除尺寸不符合的標(biāo)本。尺寸符合要求的標(biāo)本再經(jīng)過(guò)X線透射檢查,將其中密度不均勻、有明顯空隙、有明顯低密度者予以排除。選入X線下密度均勻,邊緣整齊的標(biāo)本。每組取4個(gè)標(biāo)本,分別稱取每個(gè)標(biāo)本重量。將標(biāo)本浸泡于完全相同的5m1無(wú)菌去離子水中,置于37℃恒溫箱,每24小時(shí)取一次浸提液。取完樣品后,復(fù)合骨水泥標(biāo)本用無(wú)菌去離子水沖洗3遍。標(biāo)本沖洗完后重新放入5ml新無(wú)菌去離子水中洗提,持續(xù)浸提取樣4周。取樣結(jié)束后,將1、2、3、4、5、6、7、9、11、14、28d各組樣品送武漢大學(xué)測(cè)試中心用高效液相色譜儀檢測(cè)藥物濃度。結(jié)果：在選用的色譜條件下,可在進(jìn)樣11分鐘時(shí)檢測(cè)到唑來(lái)膦酸信號(hào)。各組的最大釋放濃度均在第一天出現(xiàn),且同一時(shí)間點(diǎn)的釋放濃度,隨著唑來(lái)膦酸加入量的增多而增大。在前3天,各組每日釋放量下降迅速。在第5天,B組洗提液中唑來(lái)膦酸的濃度已經(jīng)超出了所選方法的檢測(cè)范圍。在第11天,C-E組浸提液中未檢出唑來(lái)膦酸的濃度。其釋放曲線與指數(shù)曲線模型擬合良好,B-E組R值依次為0.994、0.950、0.973、0.990。B組釋放百分比在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)均為最大,第四天已達(dá)到40.36%。C、D、E三組在第七天的釋放總量百分比依次為28.34%、15.90%、12.91%。結(jié)論：唑來(lái)麟酸可以從骨水泥中釋放出來(lái)。隨著唑來(lái)膦酸加入量的增加,各組的總釋放量呈增加的趨勢(shì),而每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放總量百分比呈降低的趨勢(shì)。復(fù)合骨水泥的釋放呈指數(shù)特征,在前三天釋放顯著。第三部分 復(fù)合唑來(lái)膦酸骨水泥浸提液的細(xì)胞生物學(xué)研究目的：骨水泥的液相與固相混合時(shí),液相中的甲基丙烯酸甲酯單體迅速發(fā)生聚合反應(yīng),其釋放溫度在70-120℃之間。這種高溫是否會(huì)對(duì)唑來(lái)膦酸的藥物性能產(chǎn)生影響,是需要關(guān)注的問(wèn)題之一,也決定了復(fù)合骨水泥可否在實(shí)際中得到真正應(yīng)用。人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)的根本原因是假體周?chē)晒亲饔煤凸侨芙庾饔脛?dòng)態(tài)失衡的結(jié)果。唑來(lái)膦酸濃度在10-9mol/L時(shí)即可對(duì)破骨細(xì)胞的活性和增殖產(chǎn)生明顯抑制。但有關(guān)唑來(lái)膦酸對(duì)成骨細(xì)胞作用的研究還很少,對(duì)作用效果和作用途徑還存在爭(zhēng)議。近幾年來(lái)惡性腫瘤的發(fā)生率不斷升高,骨轉(zhuǎn)移是其常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑之一。在發(fā)生轉(zhuǎn)移的原發(fā)腫瘤中,乳腺癌較為常見(jiàn)。唑來(lái)膦酸可以通過(guò)對(duì)乳腺癌細(xì)胞中焦磷酸法尼酯合酶(FPPS)的抑制作用,最終激活乳腺癌細(xì)胞的caspase凋亡通路起到抑瘤作用。本部分將浸提液作用于乳腺癌細(xì)胞和成骨細(xì)胞,通過(guò)MTT實(shí)驗(yàn)探討聚合時(shí)形成的高溫是否會(huì)對(duì)唑來(lái)膦酸的藥物活性產(chǎn)生影響,為復(fù)合唑來(lái)膦酸骨水泥應(yīng)用于臨床提供依據(jù)。方法：用15ml L-15培養(yǎng)基于37℃恒溫環(huán)境中,對(duì)復(fù)合0mg、4mg、20mg、40mg、 80mg唑來(lái)膦酸的骨水泥浸提24小時(shí)。然后將含藥培養(yǎng)基作用于96孔板上的乳腺癌細(xì)胞。從新生SD大鼠的頂骨中獲取原代大鼠成骨細(xì)胞,并進(jìn)行增殖和純化。取E(80mg)組第1、9、14、21天的浸提液為實(shí)驗(yàn)組,將其添加入培養(yǎng)基中配制成含唑來(lái)膦酸的DMEM培養(yǎng)基。用標(biāo)準(zhǔn)品配制含唑來(lái)膦酸濃度為10-5mol/L、10-7mol/L、10-9mol/L、10-11mol/L的DMEM培養(yǎng)基。將各組于96孔板上分別作用于大鼠成骨細(xì)胞,并設(shè)置空白對(duì)照。通過(guò)MTT法,檢測(cè)乳腺癌細(xì)胞和成骨細(xì)胞和的生長(zhǎng)情況,研究復(fù)合骨水泥浸提液中唑來(lái)膦酸的藥物活性及不同濃度唑來(lái)膦酸對(duì)成骨細(xì)胞的影響。結(jié)果：從復(fù)合骨水泥中釋放出的唑來(lái)膦酸能對(duì)乳腺癌細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒性作用,抑制其生長(zhǎng)。這種效果在唑來(lái)膦酸復(fù)合量不大于80mg時(shí),隨著復(fù)合量的增多而增強(qiáng),其最高抑制率為60.4%。對(duì)于成骨細(xì)胞,濃度為10-5M的唑來(lái)膦酸對(duì)成骨細(xì)胞的增殖存在明顯抑制作用,而10-11M組存在一定的促進(jìn)作用。10-7M組和10-9M組與空白對(duì)照組比較,四天均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。洗提液組中,第21天組于第5天和空白對(duì)照組出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,顯示出了促進(jìn)成骨細(xì)胞增長(zhǎng)的作用。其余各組在各個(gè)測(cè)試時(shí)間點(diǎn),與空白對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論：從復(fù)合骨水泥中釋放出來(lái)的唑來(lái)膦酸仍具有藥物活性。低濃度的唑來(lái)膦酸(10-11M)對(duì)成骨細(xì)胞的增殖有促進(jìn)作用,高濃度的唑來(lái)膦酸(10-5M)對(duì)成骨細(xì)胞的增殖有抑制作用。對(duì)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有明顯抑制作用,且隨著唑來(lái)膦酸復(fù)合量的增加而增強(qiáng)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：武漢大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R687;R318.08

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2 林玨杉;唑來(lái)膦酸對(duì)破骨細(xì)胞分化中鈣調(diào)蛋白、鈣調(diào)磷酸酶表達(dá)的影響[D];華北理工大學(xué);2015年

3 賈曉青;唑來(lái)膦酸在缺氧誘導(dǎo)因子-1α介導(dǎo)的乳腺癌內(nèi)分泌耐藥中的作用及其機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 時(shí)紅萍;唑來(lái)膦酸聯(lián)合放療治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的Meta分析[D];蘭州大學(xué);2015年

5 李祖濤;唑來(lái)膦酸在老年女性骨質(zhì)疏松患者全髖置換術(shù)后的應(yīng)用[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2015年

6 徐闊;金天格膠囊聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療新疆維吾爾族骨質(zhì)疏松患者的療效[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2015年

7 白小清;唑來(lái)膦酸的合成和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立[D];重慶大學(xué);2005年

8 李緒淵;唑來(lái)膦酸體外抗人鼻咽癌細(xì)胞作用研究[D];汕頭大學(xué);2011年

9 王振興;復(fù)合唑來(lái)膦酸骨水泥的制備和可行性研究[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2012年

10 李杰;唑來(lái)膦酸中試工藝和雜質(zhì)研究[D];吉林大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：2389222