【摘要】：背景 眾所周知,肝移植已逐漸成為終末期肝病病人最佳甚至唯一的治療方案。而供肝短缺是一個(gè)長(zhǎng)久以來一直困擾著肝移植領(lǐng)域的難題。目前,隨著外科技術(shù)的改進(jìn)、新型器官保存液的研發(fā),尤其是新型免疫抑制劑的應(yīng)用,臨床肝移植已獲得長(zhǎng)足的進(jìn)步,長(zhǎng)期存活率得到顯著改善。肝移植也因此蓬勃發(fā)展,欣欣向榮。但是,隨之而來的供肝短缺問題如同一個(gè)緊箍咒,大大的困擾著肝移植事業(yè)。在歐美國(guó)家,隨著腦死亡器官捐獻(xiàn)(donation after brain death, DBD)及心臟死亡器官捐獻(xiàn)(donation after cardiac death, DCD)的開展,器官短缺的問題得到一定程度上的緩解。而在中國(guó),DCD器官捐獻(xiàn)剛剛起步。DBD尚未被民眾和社會(huì)所廣泛接受。雖然,近年來我國(guó)在器官移植方面做出了不懈的努力及卓有成效的嘗試,器官短缺的問題在我國(guó)仍然極為突出。在此背景下,如何最大程度的挖掘利用好邊緣供肝成為肝移植領(lǐng)域的一個(gè)重要課題。脂肪肝供肝作為邊緣供肝里面的主要組成部分,尤為受到大家關(guān)注。 隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展,物質(zhì)生活的改善,人們攝入的熱量越來越多,脂肪肝的發(fā)病率逐年上升。國(guó)際報(bào)道中脂肪肝的發(fā)生率為3.23%～14%；對(duì)肥胖兒童和成人的檢查結(jié)果發(fā)病率1.8%～68.6%,男性高于女性。我國(guó)的普查顯示脂肪肝發(fā)病率為3.9%～11.2%,以45～49歲組最高,為11.2%,男性最高為11.4%,女性最高為6.8%。這導(dǎo)致潛在供肝為脂肪肝的可能性越來越大。美國(guó)約有25%的供肝因?yàn)橹咀冃远惶蕹�。超聲及CT對(duì)脂肪肝評(píng)估作用十分有限。現(xiàn)在,肝移植術(shù)前評(píng)估脂肪肝程度的手術(shù)段主要肝穿活檢。脂肪肝供肝移植術(shù)后,主要擔(dān)心的并發(fā)癥為原發(fā)性移植肝無功能(primary non-function, PNF)和早期移植肝功能不全(early allograft dysfunction, EAD)。 脂肪肝的臨床分級(jí)通常分為輕、中、重度三級(jí),目前大多數(shù)移植中心都采用ANLTU脂肪肝分級(jí)(此處脂肪變性均指大泡性脂肪變性。)：S0,0%無脂肪變性；S1(輕度),30%輕微局灶性脂肪變性；S2(中度),30%～60%中等帶狀脂肪變性；S3(重度),60%嚴(yán)重大片肝小葉脂肪變性。 目前為止,在全世界脂肪肝供肝肝移植尚沒有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。在供肝缺乏愈趨嚴(yán)重的大背景下,脂肪肝供肝的標(biāo)準(zhǔn)也呈現(xiàn)越來越擴(kuò)大的趨勢(shì)。早年包括匹茲堡等移植中心認(rèn)為,輕度以下脂肪肝,即供肝病理大泡性脂肪變性小于30%,可以考慮作為供肝。大泡性脂肪變性30%-60%即中度脂肪肝則爭(zhēng)議較大。而重度脂肪肝即大泡性脂肪變性大于60%,則基本不作考慮。Adam等研究表明,在390例穿刺標(biāo)本中30%以上的脂肪肝發(fā)生了PNF,而正常肝臟的PNF發(fā)生率只有2.5%,移植肝存活率隨脂變嚴(yán)重程度下降。Kwon等評(píng)價(jià)1999年至2005年期間進(jìn)行脂肪變性小于30%的供肝肝移植術(shù)245例,分別按肝細(xì)胞脂肪變性程度0～9%、10%～19%和20%～30%分為3組,比較3組的手術(shù)時(shí)間、失血量等指標(biāo),均無顯著性差異。而對(duì)于中重度脂肪肝,Ploey等的研究發(fā)現(xiàn)重度脂肪肝PNF發(fā)生率高達(dá)80%,中度脂肪肝EAD的發(fā)生率達(dá)30%。Hayash等研究了脂肪肝供肝對(duì)活體肝移植的影響,發(fā)現(xiàn)移植肝早期肝功能在輕～中度脂肪肝中無明顯差別；但重度脂肪肝卻嚴(yán)重影響移植肝功能和效果,影響移植肝及患者的存活。同時(shí),也有一些中心的研究發(fā)現(xiàn)中重度脂肪肝作為供肝也是可以嘗試的。如Cho研究發(fā)現(xiàn),50%大泡性脂肪變性和30%的小泡性脂肪變性的酒精性肝病患者的肝臟為僅有的供體進(jìn)行輔助性部分原位肝移植,結(jié)果后供者和受者各項(xiàng)指標(biāo)都在正常范圍Deborah Verran等研究表明,中重度脂肪肝作為供肝對(duì)受體影響及移植術(shù)后早期移植肝功能不全的發(fā)生無明顯差異。Jan P. Deroosel等的研究表明,重度脂肪肝供肝合并較長(zhǎng)的冷缺血時(shí)間雖然會(huì)對(duì)移植肝生存會(huì)造成顯著影響,但在沒有其他附加危險(xiǎn)因素的情況下,還是可以有選擇的作為供肝。 Fishbein等研究了40例中～重度小泡性脂肪肝作為供體的效果,在這組研究中PNF和EAD的發(fā)生率分別為5%和10%,和正常供肝無明顯差別,故認(rèn)為不應(yīng)把重度小泡性脂肪肝排除在供體之外。Salizzoni的研究也支持小泡性脂肪肝可被安全的用作供體,即使是重度的脂變,也不會(huì)影響移植肝和受體的存活,移植術(shù)后肝功能良好,肝內(nèi)脂肪很快被動(dòng)員分解。因此,在脂肪肝供肝的評(píng)估中,小泡性脂肪變基本不需作評(píng)估,只評(píng)估大泡性脂肪變。 綜上所述,目前認(rèn)為小泡性脂肪脂肪肝均可作為供肝,輕度大泡性脂肪肝作為供肝也是安全的。而中度脂肪肝及重度脂肪肝作為供肝爭(zhēng)議較大。大多數(shù)研究認(rèn)為,重度脂肪肝不適宜作為供肝。中度脂肪肝作為供肝出現(xiàn)的分歧較大,有的中心認(rèn)為中度脂肪肝可以作為供肝,與正常供肝無明顯差異；有的中心認(rèn)為中度脂肪肝作為供肝,早期肝功能不全的發(fā)生率明顯增加。在供肝嚴(yán)重短缺的背景下,如何在保證安全的前提下最大限度的利用好邊緣供肝成為一個(gè)重大課題。本研究擬回顧性收集本浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肝移植中心2010年4月至2014年10月間肝移植病例,重點(diǎn)對(duì)中、重度脂肪肝供肝的移植病例進(jìn)行分析研究,以期總結(jié)出本中心在脂肪肝供肝肝移植領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn),為進(jìn)一步利用好邊緣供肝,拓展供肝來源提供理論依據(jù)。 方法 選取自2010年4月至2014年12月,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肝移植中心共實(shí)施的568例尸體肝移植。收集患者年齡、性別、MELD評(píng)分、Child-Pugh評(píng)分、熱缺血時(shí)間、冷缺血時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血、是否惡性腫瘤、血型是否相容、術(shù)中是否大出血、住院時(shí)間、排斥反應(yīng)、圍手術(shù)期感染、膽道并發(fā)癥、移植肝失功、圍手術(shù)期死亡等臨床數(shù)據(jù)。 采用ANLTU臨床脂肪肝的分級(jí),按照供肝的脂肪變性程度將所有移植病例分成M0組,無脂肪變性；M1(輕度),30%大泡性脂肪變性；M2(中度),30%～60%大泡性脂肪變性；M3(重度),60%大泡性脂肪變性。然后又將M2組分成M21組：30%～40%大泡性脂肪變性；M22組：40%～50%大泡性脂肪變性；M23組：50%～60%大泡性脂肪變性。將M0組設(shè)為對(duì)照組,對(duì)各組肝移植病例的基本特征,如年齡、性別、MELD評(píng)分、Child-Pugh評(píng)分、熱缺血時(shí)間、冷缺血時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血等進(jìn)行單因素分析,評(píng)估各組之間的基本特征是否有差異。再對(duì)各組病例間的住院時(shí)間、排斥反應(yīng)、圍手術(shù)期感染、膽道并發(fā)癥、移植肝失功、圍手術(shù)期死亡的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,比較其預(yù)后的差異。 收集各組術(shù)后30天內(nèi)的總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽堿酯酶等數(shù)據(jù)。采用及LSD法比較分析各組間術(shù)后30天內(nèi)及術(shù)后7天內(nèi)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素及膽堿酯酶的變化曲線,評(píng)估比較各組間肝功能的恢復(fù)能力的差異。 以單因素分析評(píng)估年齡、性別、MELD評(píng)分、Child-Pugh評(píng)分、腫瘤、熱缺血時(shí)間、冷缺血時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血、圍手術(shù)期感染,脂肪肝供肝程度等因素分別對(duì)肝移植術(shù)后并發(fā)癥如排斥反應(yīng)、圍手術(shù)期感染、膽道并發(fā)癥、移植肝失功、圍手術(shù)期死亡等的影響。再選擇其中單因素分析中P值0.1的變量進(jìn)行多因素分析。 以單因素分析評(píng)估年齡、性別、MELD評(píng)分、Child-Pugh評(píng)分、腫瘤、熱缺血時(shí)間、冷缺血時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血、圍手術(shù)期感染,脂肪肝供肝程度等因素分別對(duì)肝移植術(shù)后生存時(shí)間的影響。再選擇其中單因素分析中P值0.1的變量進(jìn)行多因素分析。 統(tǒng)計(jì)軟件為spss軟件。使用的統(tǒng)計(jì)方法有單因素ANOVA法、LSD法Pearson卡方法、MANOVA(多變量方差分析方法)等方法；多因素logistic回歸分析顯示及多因素COX回歸分析模型。 結(jié)果 我們收集了2010年4月至2014年12月間可隨訪到的568例尸體肝移植患者的數(shù)據(jù)。其中,供肝無大泡性脂肪變性(MO)的共399例(70.2%),供肝輕度大泡性脂肪變性的(M2)共120例(21.1%),供肝中度大泡性脂肪變性的共39例(6.9%),供肝重度大泡性脂肪變性(M3)的共10例(1.8%)。在供肝中度大泡性脂肪變性中,M21組：大泡性脂肪變性在30%～40%的共18例(3.2%)；M22組：.40%～50%大泡性脂肪變性的共14例(2.5%)；M23組：50%～60%大泡性脂肪變性的共7例(1.2%)。另外,在568名例體肝移植患者中,有32例(5.6%)是二次肝移植。按M0、M1、M21、M22、M23、M3排序,各組的年齡均值及標(biāo)準(zhǔn)差分別為47.60±11.94、47.19±9.74、46.44±7.83、48.93±9.65、45.00±11.50、48.50±7.96；MELD平評(píng)分別為19.93±11.27、17.90+9.74、21.00±11.00、22.36±11.02、27.29±9.05、22.30±11.72;Child-Pugh評(píng)分分別為8.87±2.64、8.60±2.50、10.11±3.27、9.57±2.28、10.14±1.35、9.00±3.06；熱缺血時(shí)間(分鐘)分別為8.46±6.74、7.00±5.37、8.06±9.62、7.93±4.70、7.14±5.67、6.70±2.79；冷缺血時(shí)間(分鐘)分別為634.73±313.87、627.52±160.50、670.56±171.08、666.86±235.59、645.29±132.37、620.80±122.73；手術(shù)時(shí)間(分鐘)分別為302.29±81.01、318.89+84.30、311.78±77.07、326.21±133.15、282.43±45.84、314.00±78.53；術(shù)中失血(ml)分別為2276.42±2307.97、2593.33±2401.04、3500.00±2948.38、3021.43±2423.34、3214.2±1576.313320.00±3104.05。在各組中,惡性腫瘤患者占比分別為165例(41.4%)、61例(50.8%)、7例(38.9%)、5例(35.7%)、2例(28.6%)、4例(40.0%)；血型不相容患者占比分別為108例(27.1%)、29例(24.2%)、6例(33.3%)、4例(21.4%)、3例(42.9%)、5例(50.0%)；術(shù)中大出血分別為217例(54.4%)、57例(47.5%)、7例(38.9%)、5例(35.7%)、1例(14.3%)、4例(40.0%)；二次移植數(shù)分別為23例(5.8%)、6例(5.0%)、0例、1例(7.1%)、0例、2例(20%)；術(shù)后住院時(shí)間(天)的均值和標(biāo)準(zhǔn)差分別為28.21±14.04、30.71±17.49、20.70±21.20、26.28±13.94、21.14±16.98和19.864±13.89。與M0組對(duì)比,除M21組的Child-Pugh評(píng)分、M1組的熱缺血時(shí)間、M21組的術(shù)中失血P值小于等于0.05(P值分別為0.050、0.030及0.032)外,其他組的P值均大于0.05。同樣按M0、M1、M21、M22、M23、M3排序,移植術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生率分別為5.5%(22)、1.7%(2)、11.1%(2)、7.1%(1)、0.0%(0)、0.0%(0)；圍手術(shù)期感染率分別為14.5%(58)、9.2%(11)、5.6%(1)、14.3%(2)、28.6%(2)、20.0%(2)；膽道并發(fā)癥發(fā)生率分別為7.5%(30)、8.3%(10)、5.6%(1)、7.1%(1)、14.3%(1)、0.0%(0)；移植肝失功率分別為5.8%(23)、7.5%(9)、16.7%(3)、28.6%(4)、28.6%(2)、20.0%(2)；圍手術(shù)期死亡率分別為3.0%(12)、4.2%(5)、11.1%(2)、21.4%(3)、28.6%(2)、30.0%(3)。單因素分析顯示,M22組移植肝失功率和M0組比較有顯著差異(p值為0.009),M22組、M23組及M3組圍手術(shù)期死亡率和M0組比較有顯著差異(p值分別為0.011、0.021、0.004)。以M0組為對(duì)照組,比較分析脂肪供肝各組術(shù)后30天內(nèi)各組谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素及膽堿酯酶的變化曲線顯示,M3組谷丙轉(zhuǎn)氨酶與M0組比較有顯著差異(P值為0.008),M2組谷草轉(zhuǎn)氨酶與MO組比較有顯著差異(P值為0.009),總膽紅素各組均無顯著差異,M3組膽堿酯酶與M0組比較有顯著差異(P值為0.019)。再以M0組為對(duì)照組,比較分析脂肪供肝各組術(shù)后7天內(nèi)各組谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素及膽堿酯酶的變化曲線顯示,M22組、M3組谷丙轉(zhuǎn)氨酶與MO組比較有顯著差異(P值分別為0.001、0.025),M22組谷草轉(zhuǎn)氨酶與M0組比較有顯著差異(P值0.001),M22組、M23組總膽紅素與M0組比較有顯著差異(P值分別為0.024、0.015),膽堿酯酶各組均無顯著差異。單因素logistic分析顯示肝移植術(shù)后惡性腫瘤受體的圍手術(shù)期感染率及圍手術(shù)期死亡率均顯著低于良性疾病受體(OR值分別為0.23、0.357,P值分別為0.001、0.002)。血型不相容受體術(shù)后圍手術(shù)期感染率、圍手術(shù)期死亡率及移植肝失功率均顯著高于血型相容受體(OR值分別為1.812、2.451、2.103,P值分別為0.021、0.002、0.037)。MELD評(píng)分高的受體術(shù)后發(fā)生圍手術(shù)期感染及圍手術(shù)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異(OR值分別為1.044、1.056,P值分別為0.001、0.001).Child-Pugh評(píng)分高的受體術(shù)后發(fā)生圍手術(shù)期感染及圍手術(shù)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異(OR值分別為1.241、1.330,P值分別為0.001、0.001)手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)的受體術(shù)后發(fā)生圍手術(shù)期死亡及移植肝失去功風(fēng)險(xiǎn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異(OR值分別為1.005、1.004,P值分別為0.004、0.017)。發(fā)生術(shù)中大出血的受體術(shù)后發(fā)生圍手術(shù)期死亡、膽道并發(fā)癥及移植肝失功的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)顯著增加(OR值分別為2.653、2.154、3.202,P值分別為0.002、0.008、0.003)。圍手術(shù)期感染的患者圍手術(shù)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR值2.941,P值0.001)。二次移植的患者,圍手術(shù)期感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR值2.739,P值0.015)。與非脂肪肝供肝組(M0)相比,M22組、M23組、M3組術(shù)后圍手術(shù)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR值5.128、6.923、6.154,P值0.005、0.013、0.006),M21組、M23組術(shù)后移植肝失功的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR值3.958、7.916,P值0.041、0.017)。Logistic多因素分析結(jié)果顯示,圍手術(shù)感染沒有明確的危險(xiǎn)因素,各變量P值均大于0.05；手術(shù)時(shí)間、血型不相容、供肝中度脂肪肝(M22組及M23組)及重度脂肪肝(M3組)是圍手術(shù)期死亡的危險(xiǎn)因素；術(shù)中大出血是膽道并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR值2.154,P值0.008)；年齡和冷缺血時(shí)間是排斥反應(yīng)的危險(xiǎn)因素(OR值0.935、1.001,P值0.001、0.032)；冷缺血時(shí)間、術(shù)中大出血、血型不相容、中度脂肪肝M22(40%～50%)是移植肝失功的危險(xiǎn)因素(OR值1.001、2.516、2.500、6.343,P值0.042、0.034、0.016、0.040)。Kaplan-Meier生存函數(shù)法比較分析移植術(shù)后生存時(shí)間,結(jié)果顯示,與M0相比M1、M21、M22、M23、M3的p值分別為0.951、0.315、0.002、0.001、0.004。即M22、M23、M3與M0比較,術(shù)后生存時(shí)間有顯著降低。多因素COX回歸風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示,術(shù)中大出血、手術(shù)時(shí)間、血型不相容、腫瘤、年齡、中度脂肪肝(M22、M23)及重度脂肪肝(M3)均為影響肝移植患者術(shù)后生存時(shí)間的危險(xiǎn)因素(OR值1.532、1.003、1.530、2.313、1.026、4.077、4.167、3.432,P值0.035、0.002、0.029、0.001、0.007、0.001、0.003、0.009)。尤其是中重度脂肪肝,對(duì)肝移植患者的術(shù)后生存時(shí)間有較為顯著的影響。 結(jié)論 1.輕度脂肪肝供肝及脂肪變性程度低于40%的中度脂肪肝供肝可以安全的移植給受體。 2.供肝脂肪變性程度與術(shù)后移植肝失功能、圍手術(shù)期死亡及移植術(shù)后長(zhǎng)期生存密切相關(guān)。當(dāng)供肝脂肪變性程度超過40%%時(shí),受體術(shù)后移植肝失功、圍手術(shù)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,術(shù)后長(zhǎng)期生存的時(shí)間顯著降低。 3.血型不相容的受體肝移植術(shù)后移植肝失功、圍手術(shù)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,移植術(shù)后長(zhǎng)期生存時(shí)間明顯降低。 4.術(shù)中大出血的患者術(shù)后發(fā)生膽道并發(fā)癥及移植肝失功的幾率大大增加,而術(shù)后長(zhǎng)期生存的時(shí)間顯著降低。 5.供肝脂肪變性程度與術(shù)后膽道并發(fā)癥、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間及圍手術(shù)期感染無顯著關(guān)系
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R657.3

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

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本文編號(hào)：2357863