發(fā)布時(shí)間：2018-06-15 13:46

  本文選題：骨骼肌 + 肌纖維收縮��； 參考：《南京大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：骨骼肌是人體最大的能量代謝器官,約占人體體重的40%。骨骼肌代謝功能異常在眾多代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。線粒體能量產(chǎn)生和肌纖維收縮是骨骼肌功能的兩個(gè)決定因素。骨骼肌肌纖維根據(jù)其收縮特性分為慢型肌纖維和快型肌纖維,若按其代謝特征又可分為氧化型和糖酵解型肌纖維。慢型肌纖維線粒體含量豐富主要通過線粒體氧化代謝產(chǎn)生能量。反之,快型肌纖維線粒體含量相對較少,主要通過糖酵解產(chǎn)生能量。骨骼肌肌纖維收縮與線粒體功能兩者必須協(xié)同調(diào)節(jié)才能應(yīng)對生理或者病理刺激。若這者協(xié)同調(diào)節(jié)機(jī)制遭到破壞,骨骼肌生理功能會(huì)發(fā)生紊亂,從而導(dǎo)致機(jī)體能量代謝失衡,加速代謝紊亂和肌肉疾病的發(fā)生。然而,長期以來人們對于骨骼肌的肌纖維收縮與線粒體功能這兩者精密協(xié)同偶聯(lián)調(diào)控骨骼肌生理功能的分子機(jī)制還不清楚。以往的研究顯示核受體PPARs,ERRs,它們的共激活因子PGC-1α,以及AMPK在骨骼肌能量代謝和肌纖維類型決定中都發(fā)揮著重要調(diào)控作用。我們實(shí)驗(yàn)室前期研究發(fā)現(xiàn)慢型肌纖維結(jié)構(gòu)基因Myh7和Myh7b內(nèi)含子編碼的miR-208b和miR-499參與調(diào)控慢型肌纖維生成機(jī)制。此外,研究還表明人體肌肉miR-499的表達(dá)水平與慢型肌纖維的比例以及代謝參數(shù)成正相關(guān),這些數(shù)據(jù)均暗示miR-499可以調(diào)控骨骼肌能量代謝。因此,我們提出了一個(gè)假設(shè),miR-499和miR-208b可能是調(diào)控骨骼肌能量代謝與肌纖維收縮緊密偶聯(lián)的一個(gè)重要因子。為了探索這一假設(shè),我們首先檢測miR-499和miR-208b在肌纖維發(fā)育與肌纖維轉(zhuǎn)型過程中的表達(dá)水平以及對應(yīng)的線粒體氧化呼吸能力,我們發(fā)現(xiàn)miR-499和miR-208b的動(dòng)態(tài)變化與線粒體的氧化呼吸能力高度正相關(guān)。小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了肌肉特異的miR-499轉(zhuǎn)基因小鼠線粒體功能增加,從而促進(jìn)了運(yùn)動(dòng)過程中脂肪酸的氧化代謝,線粒體相關(guān)基因的表達(dá)和線粒體酶活性以及線粒體呼吸能力。進(jìn)一步,我們發(fā)現(xiàn)MCK-miR-499小鼠中線粒體功能的增加是由于PGC-1α蛋白的急劇升高引起的。在miR-499轉(zhuǎn)基因小鼠肌肉中特異的敲除PGC-1α可以逆轉(zhuǎn)miR-499對線粒體功能的增加作用。進(jìn)一步的作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),miR-499通過直接抑制與AMPK相互作用的Fnip1蛋白,從而激活A(yù)MPK/PGC-1α信號(hào)通路來促進(jìn)線粒體的氧化代謝功能。此外,我們還在肌細(xì)胞中同時(shí)抑制miRNAs和Fnip1確證了 miR-499通過抑制Fnip1來增加肌細(xì)胞的線粒體功能。綜合小鼠和細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的miR-499/Fnip1/AMPK信號(hào)通路調(diào)控骨骼肌線粒體功能與肌纖維收縮的偶聯(lián)。杜氏肌肉萎縮癥是一種發(fā)病最為普遍而且嚴(yán)重的肌肉萎縮疾病。我們還在杜氏肌肉綜合癥的小鼠模型mdx中,發(fā)現(xiàn)miR-499和miR-208b的表達(dá)水平顯著降低,這一結(jié)果與mdx小鼠中線粒體功能降低和慢型肌纖維減少是相一致的。為了確定miR-499是否可以改善mdx小鼠的疾病表型,我們在mdx小鼠肌肉中特異的過表達(dá)miR-499,發(fā)現(xiàn)可以顯著增加mdx小鼠肌肉的線粒體功能,并且可以緩解一系列肌肉萎縮癥的病理表型,說明在mdx小鼠中重新激活這一通路可以顯著緩解肌肉萎縮疾病。綜上所述,我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)miR-499/Fnip1/AMPK通路協(xié)同調(diào)控骨骼肌纖維轉(zhuǎn)型與線粒體能量代謝功能,并且激活這一通路可以緩解肌肉疾病。
[Abstract]:In order to explore this hypothesis , we have found that the expression level of miR - 499 in skeletal muscle and the function of muscle fibers play an important role in the development of muscle fiber .
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R68

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本文編號(hào)：2022202