本文選題：阿片類藥物 + 瑞芬太尼�。� 參考：《天津醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：目的瑞芬太尼是一種超短效μ阿片受體激動劑,具有較低的呼吸抑制和復(fù)蘇延遲的風(fēng)險。由于它是一種安全可靠、起效及復(fù)蘇均較為迅速的鎮(zhèn)痛藥物而廣泛應(yīng)用于臨床麻醉鎮(zhèn)痛。然而,與其他阿片類藥物相比,瑞芬太尼更易誘發(fā)痛覺過敏。瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏(Remifentanil-induced hyperalgesia,RIH)是指在使用瑞芬太尼后很短時間內(nèi)(60min)即發(fā)生,使手術(shù)后疼痛的發(fā)生率增加,引發(fā)人們的思考。近來研究表明,TRP通道是非選擇性的陽離子四聚物通道,包括TRPC,TRPM,TRPV,TRPP,TRPML以及TRPA等多個家族。其中瞬時受體電位香草醛亞家族1(Transient receptor potential subtype V1,TRPV1)是一種電壓門控Ca~(2+)通道,可被多種調(diào)控因子激活,包括低PH值(≤5.9),熱刺激(42℃),內(nèi)啡肽,內(nèi)源性脂質(zhì)及辣椒素,在傷害感受及神經(jīng)炎癥方面的關(guān)鍵作用。這些年來大量研究表明小膠質(zhì)細(xì)胞對于免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)具有重要的意義。其中對與神經(jīng)病理性疼痛也有影響,小膠質(zhì)細(xì)胞可調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫和突觸的傳遞性。因此小膠質(zhì)細(xì)胞對于疼痛的調(diào)節(jié)具有重要的作用。然而對于瑞芬太尼痛覺過敏確少有報道。本實(shí)驗(yàn)旨在通過建立瑞芬太尼痛覺過敏動物模型,觀察是否會有TRPV1和小膠質(zhì)細(xì)胞的改變,探討瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏的可能機(jī)制。并通過鞘內(nèi)給予TRPV1抑制劑來預(yù)防術(shù)后瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏癥狀。為臨床麻醉鎮(zhèn)痛提供一定的理論依據(jù)。方法尾靜脈置管成功的40只SD雄性大鼠隨機(jī)分為4組(n=10):對照組(C組):經(jīng)尾靜脈置管持續(xù)輸注生理鹽水;瑞芬太尼組(R組):經(jīng)尾靜脈置管持續(xù)輸注瑞芬太尼;切口痛組(I組):麻醉后建立切口痛模型,同時經(jīng)尾靜脈置管持續(xù)輸注生理鹽水;瑞芬太尼+切口痛組(R+I組):麻醉后建立切口痛模型,同時經(jīng)尾靜脈置管持續(xù)輸注瑞芬太尼。生理鹽水輸注速度為0.1 mL·kg~(-1)·min~(-1),瑞芬太尼輸注速度為1.2μg·kg~(-1)·min~(-1)。輸注時間均為60min。使用智能熱板儀分別于術(shù)前1天、術(shù)后2h、6h、24h、48h五個時間點(diǎn)進(jìn)行熱痛敏測定。當(dāng)時間達(dá)到30秒時即終止測定以避免實(shí)驗(yàn)動物組織損傷。并在48h大鼠行為學(xué)測定結(jié)束后,處死取其腰L4~6節(jié)段背根神經(jīng)節(jié)和脊髓。采用Western blot法測定背根神經(jīng)節(jié)和脊髓TRPV1的表達(dá)變化;使用Elisa和Western blot技術(shù)測定大鼠脊髓TNF-α的表達(dá)變化;并使用免疫熒光法測定背根神經(jīng)節(jié)TRPV1的表達(dá)變化以及脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞的狀態(tài)及數(shù)量改變。鞘內(nèi)置管成功的60只SD雄性大鼠隨機(jī)分為6組(n=10):C組:鼠尾輸注生理鹽水,生理鹽水輸注速度為0.1 mL·kg~(-1)·min~(-1),輸注時間為60分鐘;并鞘內(nèi)注射10μl DMSO;C+CPZ組:鼠尾輸注生理鹽,生理鹽水輸注速度為0.1mL·kg~(-1)·min~(-1),輸注時間為60分鐘;鞘內(nèi)注射TRPV1拮抗劑CPZ 16μg/10μl;R+I組:做切口痛模型并輸注瑞芬太尼,瑞芬太尼輸注速度為1.2μg·kg~(-1)·min~(-1),輸注時間為60分鐘;R+I+CPZ3組:做切口痛模型并輸注瑞芬太尼,瑞芬太尼輸注速度為1.2μg·kg~(-1)·min~(-1),輸注時間為60分鐘;鞘內(nèi)注射TRPV1拮抗劑CPZ16μg/10μl;CPZ1組:做切口痛模型并輸注瑞芬太尼,瑞芬太尼輸注速度為1.2μg·kg~(-1)·min~(-1),輸注時間為60分鐘;鞘內(nèi)注射TRPV1拮抗劑CPZ 2μg/10μl;CPZ2組:做切口痛模型并輸注瑞芬太尼,瑞芬太尼輸注速度為1.2μg·kg~(-1)·min~(-1)輸注時間為60分鐘;鞘內(nèi)注射TRPV1拮抗劑CPZ 8μg/10μl;使用智能熱板儀分別于術(shù)前1天、術(shù)后2h、6h、24h、48h五個時間點(diǎn)進(jìn)行熱痛敏測定測定。結(jié)果PWL行為學(xué)結(jié)果表明,空白對照組(C組)、切口痛組(I組)、瑞芬太尼組(R組)和瑞芬太尼+切口痛組(RI組)四組在術(shù)前24小時無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。輸注瑞芬太尼后2~48小時,C組各時間點(diǎn)痛閾值與輸注瑞芬太尼前的基礎(chǔ)痛閾值相比,沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);與對照組相比,切口痛組(I組)或瑞芬太尼組(R組)閾值顯著降低,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);與C組、R組I組相比,瑞芬太尼+切口痛組(RI組)降低,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。免疫熒光結(jié)果顯示:在大鼠背根神經(jīng)節(jié)中,TRPV1的表達(dá)與C組相比,R組和I組表達(dá)增加;與R組和I組相比,RI組顯著增加,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。TRPV1主要分在小直徑神經(jīng)元中,在瑞芬太尼痛覺過敏中起到了重要的作用。脊髓組織中小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)瑞芬太尼組與正常對照組大鼠比較,可以發(fā)現(xiàn)表達(dá)量明顯升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P0.01。瑞芬太尼組與切口痛組比較,大鼠脊髓組織中小膠質(zhì)細(xì)胞IBA-1的表達(dá)并無明顯差異,差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;瑞芬太尼+切口痛組與瑞芬太尼組比較,大鼠脊髓組織中小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)明顯升高且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P0.01。表明在瑞芬太尼痛覺過敏的大鼠脊髓組織中小膠質(zhì)細(xì)胞激活后會釋放免疫介質(zhì),促進(jìn)炎癥因子的釋放。同時,炎癥因子的釋放也會促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活,產(chǎn)長時程調(diào)控,中樞敏化。Western Blot結(jié)果表明:與C組相比,R組、I組、RI組在背根神經(jīng)節(jié)和脊髓背角中的TRPV1蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);與I組或R組相比,RI組TRPV1表達(dá)增加(P0.01);R組和I組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。Western blot和Elisa結(jié)果表明:瑞芬太尼組與正常對照組比較,大鼠脊髓組織中TNF-α蛋白表達(dá)明顯升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P0.01;切口痛組I組與瑞芬太尼組R組比較,大鼠脊髓組織中TNF-α蛋白表達(dá)并無明顯差異,差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與其他組比較,瑞芬太尼+切口痛組,大鼠脊髓組織中TNF-α表達(dá)明顯升高,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P0.01。鞘內(nèi)分別給予生理鹽水和TRPV1抑制劑后進(jìn)行疼痛行為學(xué)測定。結(jié)果顯示:C組各時點(diǎn)PWL,不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與C組相比,C+CPZ組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)提示鞘內(nèi)注射TRPV1抑制劑并未影響正常大鼠痛閾;與C組相比,R+I組和RI+CPZ組PWL閾值明顯降低P0.01;與R+I組相比,RI+CPZ組PWL升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P0.01。分別給予不同劑量的TRPV1特異性拮抗劑。與RI組相比,CPZ 1、CPZ 2和CPZ 3組能提高熱痛縮爪閾值,差異具有統(tǒng)一學(xué)意義P0.01。說明TRPV1拮抗劑能夠有效改善瑞芬太尼痛覺過敏并且并呈劑量依賴性。結(jié)論1.瑞芬太尼輸注速度為1.2μg·kg~(-1)·min~(-1),輸注時間均為60min會誘發(fā)痛覺過敏,其機(jī)制與背根神經(jīng)節(jié)和脊髓背角TRPV1的上調(diào)有關(guān)有關(guān);2.TRPV1上調(diào)可激活小膠質(zhì)細(xì)胞并促進(jìn)TNF-α釋放,加重疼痛,誘發(fā)痛覺過敏。3.TRPV1抑制劑可部分改善瑞芬太尼誘導(dǎo)的痛覺過敏,且成劑量依賴性。可為預(yù)防治療瑞芬太尼痛覺過敏提供的新的思路與方法
[Abstract]:Objective To study the effect of refentanyl on the immune system . However , it is a safe , reliable , effective and resuscitation - effective analgesic drug . It can be activated by various regulatory factors . The results showed that the rate of infusion was 1 . 2渭g 路 kg ~ ( -1 ) 路 min ~ ( -1 ) , and the infusion time was 60 minutes ; the infusion rate of refentanyl was 1.2 渭g 路 kg ~ ( -1 ) 路 min ~ ( -1 ) , the infusion time was 1 . 2渭g 路 kg ~ ( -1 ) 路 min ~ ( -1 ) . The infusion time was 60 minutes ; Compared with group C and group I , the expression of TNF - 偽 protein in spinal cord tissue of rats increased significantly ( P0.01 ) . Compared with group I or group I , there was no significant difference in the expression of TNF - 偽 protein in spinal cord tissue of rats . Compared with group C , CPZ 1 , CPZ 2 and CPZ 3 groups could improve the threshold of pain and increase the pain and induce analgesia .
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R614

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本文編號：1984268