發(fā)布時(shí)間：2018-04-03 06:34

  本文選題：骨肉瘤　切入點(diǎn)：聯(lián)合化療　出處：《吉林大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：骨肉瘤是兒童和青少年時(shí)期最常見(jiàn)的原發(fā)惡性骨腫瘤，發(fā)病率為10-26/百萬(wàn)，不同人種、地區(qū)發(fā)病率略有差異，美國(guó)每年大約新發(fā)現(xiàn)400例骨肉瘤患者。骨肉瘤起源于原始成骨間質(zhì)細(xì)胞，典型病理表現(xiàn)為梭形肉瘤細(xì)胞及類(lèi)骨質(zhì)形成，常累及長(zhǎng)骨干骺端，膝關(guān)節(jié)最易受累，如股骨遠(yuǎn)端或腓骨、脛骨的近端、肱骨近端。青少年生長(zhǎng)發(fā)育時(shí)，長(zhǎng)骨的干骺端代謝活躍，骨肉瘤常發(fā)生于此，提示骨肉瘤的發(fā)生可能與骨快速生長(zhǎng)有關(guān)。局部疼痛、水腫和關(guān)節(jié)活動(dòng)度受限是骨肉瘤典型癥狀和體征。目前，術(shù)前新輔助化療、手術(shù)及術(shù)后化療聯(lián)合治療方案為骨肉瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方案，未轉(zhuǎn)移骨肉瘤經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療后10年生存率約60%，而轉(zhuǎn)移者僅為30%。為了提高骨肉瘤治療效果，降低化療全身副作用，本實(shí)驗(yàn)利用基因治療（針對(duì)PLK1基因）聯(lián)合化療藥物提高治療靶向性和骨肉瘤治療效果，降低骨肉瘤耐藥性；其次從藥物、基因載體角度出發(fā)，合成了理化性質(zhì)優(yōu)良的PLGA-PEG-PLGA溫敏水凝膠，詳細(xì)研究了其凝膠性質(zhì)及成膠機(jī)理；最終利用PLGA-PEG-PLGA溫敏水凝膠作為藥物、基因緩釋共載體，局部注射入腫瘤位置，進(jìn)而研究其抗腫瘤效果及相關(guān)作用機(jī)制。具體方案如下： 1）利用開(kāi)環(huán)聚合方法制備了PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物。這種聚合物溶液具有溫度敏感性，隨著溫度升高，聚合物溶液由溶液轉(zhuǎn)變?yōu)槟z狀態(tài)，凝膠轉(zhuǎn)變溫度隨PLGA鏈段疏水性和聚合物濃度的降低而升高。低溫時(shí)，聚合物分子鏈和水分子之間形成氫鍵維持PLGA-PEG-PLGA聚合物溶液體系平衡，部分聚合物自發(fā)形成以疏水PLGA為內(nèi)核，親水性PEG為外殼的膠束；隨著溫度升高，膠束數(shù)量增加，PEG鏈段與水分子間氫鍵作用減弱，膠束聚集導(dǎo)致PLGA鏈段間疏水作用成為體系主要作用力，體系發(fā)生sol-gel轉(zhuǎn)變，成為凝膠狀態(tài)。當(dāng)溫度繼續(xù)升高時(shí)，PEG鏈段發(fā)生脫水作用，膠束間疏水作用增強(qiáng)，導(dǎo)致體系發(fā)生凝膠-沉淀相轉(zhuǎn)變。PLGA-PEG-PLGA溫敏水凝膠體內(nèi)、外均具有良好生物相容性、生物可降解性。該P(yáng)LGA-PEG-PLGA溫敏水凝膠在體內(nèi)可迅速成膠，是一種性質(zhì)優(yōu)良的可注射型基因、藥物載體，有廣泛醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。 2）本章利用第二章合成的三嵌段PLGA-PEG-PLGA溫敏水凝膠作為藥物載體，通過(guò)物理混合方法將阿霉素、順鉑、甲氨蝶呤擔(dān)載入PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物溶液中，并對(duì)該載藥PLGA-PEG-PLGA聚合物溶液進(jìn)行了相關(guān)表征。載藥PLGA-PEG-PLGA聚合物溶液具有溫度敏感性，隨溫度升高轉(zhuǎn)變?yōu)槟z狀態(tài)，并可在體外緩慢持續(xù)釋放阿霉素、順鉑、甲氨蝶呤，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12天；可注射型PLGA-PEG-PLGA三嵌段溫敏水凝膠可作為優(yōu)良的藥物載體用于腫瘤的臨床治療。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，載藥PLGA-PEG-PLGA溫敏水凝膠對(duì)骨肉瘤細(xì)胞具有明顯殺傷作用。載藥凝膠與骨肉瘤細(xì)胞共培養(yǎng)后，細(xì)胞內(nèi)抗凋亡基因Bcl-2表達(dá)明顯降低，而凋亡基因Caspse-3和Caspase-9表達(dá)量明顯增高，提示載藥凝膠可誘導(dǎo)大量骨肉瘤細(xì)胞凋亡，而聯(lián)合藥物（Gel+DOX+CDDP+MTX）凝膠組具有最佳治療效果。通過(guò)將載藥PLGA-PEG-PLGA溫敏水凝膠局部注射入腫瘤周?chē)�，待凝膠形成后，藥物可從載藥凝膠中持續(xù)緩慢釋放，長(zhǎng)時(shí)間維持腫瘤局部藥物高濃度，表現(xiàn)良好的體內(nèi)抗腫瘤治療效果，且無(wú)全身毒副作用，具有優(yōu)良的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。 3）本章利用第二章合成的三嵌段PLGA-PEG-PLGA溫敏水凝膠為基因、藥物共載體，通過(guò)物理混合方法將阿霉素和PLK1shRNA/PEI-Lys共載入聚合物溶液中，對(duì)該載藥PLGA-PEG-PLGA聚合物溶液進(jìn)行了相關(guān)表征。該基因、藥物共載PLGA-PEG-PLGA聚合物溶液具有溫度敏感性，隨溫度升高轉(zhuǎn)變?yōu)槟z狀態(tài)，可在體外緩慢釋放質(zhì)粒DNA，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)7天。三嵌段PLGA-PEG-PLGA溫敏水凝膠可作為優(yōu)良的藥物、基因共載體用于腫瘤的治療。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，，載藥PLGA-PEG-PLGA溫敏水凝膠對(duì)骨肉瘤細(xì)胞具有明顯殺傷作用。阿霉素和PLK1shRNA/PEI-Lys共載凝膠與骨肉瘤細(xì)胞共培養(yǎng)后，骨肉瘤細(xì)胞大量處于G2/M期，且細(xì)胞內(nèi)CDK1、Cycling B1和Cdc25c均表達(dá)量增加，提示了PLK1對(duì)于細(xì)胞分裂過(guò)程具有重要調(diào)控作用。同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)抗凋亡基因Bcl-2表達(dá)明顯降低，而凋亡基因BAX、Caspse-3和Caspase-9表達(dá)量明顯增高，提示大量骨肉瘤細(xì)胞凋亡，而聯(lián)合藥物、基因共載凝膠組明顯增強(qiáng)抗腫瘤治療效果。通過(guò)將阿霉素和PLK1shRNA/PEI-Lys共載PLGA-PEG-PLGA溫敏凝膠局部注射入腫瘤周?chē)�，待凝膠形成后，藥物、基因可從載藥凝膠中持續(xù)緩慢釋放并作用于腫瘤，表現(xiàn)出良好的抗腫瘤治療效果，且無(wú)全身毒副作用，在抗骨肉瘤治療方面具有良好應(yīng)用前景。 本課題研究結(jié)果表明，可注射型PLGA-PEG-PLGA溫敏水凝膠具有良好生物相容性、生物可降解性，可作為藥物、基因共載體在骨肉瘤治療中具有優(yōu)良醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R738.1

【共引文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 喻麗華,管忠震,趙香蘭;大劑量氨甲喋呤N&醛氫葉酸救援療法的臨床觀察——102例報(bào)告[J];癌癥;1991年06期

2 王亮,李保義,李慶瑞;胃癌組織氨基酸與腫瘤體積相關(guān)性研究[J];腸外與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng);2000年01期

3 王亮,佟秀琴,李慶瑞;結(jié)腸癌組織游離氨基酸與腫瘤體積相關(guān)性研究[J];腸外與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng);2001年04期

4 賽佳明;張慧琴;;腺相關(guān)病毒分別介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β_1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子聯(lián)合轉(zhuǎn)染促進(jìn)糖尿病皮膚潰瘍愈合的生物學(xué)效應(yīng)[J];創(chuàng)傷外科雜志;2007年05期

5 周辰;馮嵐;;胰島素制劑的研究進(jìn)展[J];中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊;2006年05期

6 彭俊華;糜漫天;朱俊東;于斌;;辛基酚和三羥異黃酮對(duì)二甲基苯蒽誘發(fā)大鼠乳腺腫瘤的影響[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2005年23期

7 李欣宇;朱照靜;車(chē)坷科;王麗娟;吳青;;布洛芬包合物凝膠體外釋藥行為及體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2009年18期

8 初同偉;張瑩;劉玉剛;潘勇;周躍;;經(jīng)后路全脊椎整塊切除術(shù)在胸腰椎腫瘤中的應(yīng)用[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2012年05期

9 錢(qián)駿,馮敢生,TruebenbachJ,Pereira PL,Huppert PE,Graepler F,Eul T,Claussen CD;聚丙交酯復(fù)合乙交酯微球經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療肝癌的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[J];放射學(xué)實(shí)踐;2001年06期

10 張火俊;陸建平;楊繼金;朱俊;李欲曉;郝強(qiáng);生晶;張順民;;經(jīng)動(dòng)脈灌注端粒酶抑制劑AZT對(duì)大鼠Walker-256肝腫瘤的影響[J];放射學(xué)實(shí)踐;2012年01期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 孫姣霞;羅彥鳳;屈晟;;可生物降解智能水凝膠的研究進(jìn)展[A];第六屆中國(guó)功能材料及其應(yīng)用學(xué)術(shù)會(huì)議論文集（5）[C];2007年

2 王臻;郭征;;關(guān)于脊柱腫瘤新概念及其對(duì)治療結(jié)果的影響[A];2009第一屆貴州骨科論壇論文匯編[C];2009年

3 楊奎;尹君;錢(qián)駿;靳雪廣;羅軍;黃樂(lè)秀;劉仔杰;梁泳;;化療藥在動(dòng)脈化療栓塞治療大鼠肝癌實(shí)驗(yàn)中的價(jià)值[A];第二屆全國(guó)非血管性與血管性介入新技術(shù)學(xué)術(shù)研討會(huì)暨第三屆介入放射學(xué)新技術(shù)提高班論文匯編[C];2005年

4 朱慶三;尹飛;劉景臣;顧銳;;后路360°全椎體切除治療胸椎腫瘤[A];第三屆中西醫(yī)結(jié)合脊柱及相關(guān)疾病學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2009年

5 葉欣;楊霞;鄭愛(ài)民;崔鍵;李智超;;微波消融聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素治療兔VX2腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究[A];第九屆中國(guó)腫瘤微創(chuàng)治療學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2013年

6 李兵勝;龔偉;梅興國(guó);;紫杉醇新劑型研究進(jìn)展[A];2013年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十三屆中國(guó)藥師周論文集[C];2013年

7 He Xu;Xu-Dong Yuan;Bao-De Shen;Jin Han;Qing-Yuan Lv;Ling Dai;Ming-Gui Lin;Chao Yu;Jin-Xia Bai;Hai-Long Yuan;;Poly(N-isopropylacrylamide)/alginate Copolymer Hydrogel Grafted Fabrics Embedding of Berberine Nanosuspension: Preparation Evaluation in Vitro and in Vivo[A];2013年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十三屆中國(guó)藥師周論文集[C];2013年

8 孫小強(qiáng);Jing Su;Jiguang Bao;Tao Peng;Le Zhang;Yuanyuan Zhang;Yunzhi Yang;Xiaobo Zhou;;骨重建的基于信號(hào)通路的細(xì)胞因子組合治療的預(yù)測(cè)(英文)[A];第十一屆全國(guó)博士生學(xué)術(shù)年會(huì)（生物醫(yī)藥專(zhuān)題）論文集（上冊(cè)，大會(huì)報(bào)告）[C];2013年

9 鄧勇;張煒飛;張成斌;林金明;;液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法定量檢測(cè)前列腺癌細(xì)胞肌氨酸代謝[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第29屆學(xué)術(shù)年會(huì)摘要集——第38分會(huì)：質(zhì)譜分析[C];2014年

10 支修益;;亞肺葉切除治療早期肺癌[A];中國(guó)腫瘤內(nèi)科進(jìn)展 中國(guó)腫瘤醫(yī)師教育（2014）[C];2014年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 祁磊;高濃度順鉑溶液在脊柱惡性腫瘤切除術(shù)中局部應(yīng)用可行性的實(shí)驗(yàn)研究[D];山東大學(xué);2010年

2 趙輝;新型栓塞劑溫敏納米凝膠的應(yīng)用基礎(chǔ)研究[D];華中科技大學(xué);2012年

3 武強(qiáng);樹(shù)突狀細(xì)胞誘導(dǎo)供體脾淋巴細(xì)胞過(guò)繼性免疫治療預(yù)防肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的實(shí)驗(yàn)研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2006年

4 張宏印;軟堅(jiān)散結(jié)抗肝癌作用機(jī)理的實(shí)驗(yàn)研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);1994年

5 計(jì)曉娟;微泡改變組織聲環(huán)境提高HIFU治療效率的初步研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2006年

6 索緒斌;體溫敏感吲達(dá)帕胺緩釋脂質(zhì)體凝膠劑的研究[D];沈陽(yáng)藥科大學(xué);2005年

7 喬明曦;注射用溫敏型PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物合成及其應(yīng)用研究[D];沈陽(yáng)藥科大學(xué);2005年

8 陳鋼;經(jīng)圓窗治療內(nèi)耳疾病的地塞米松耳腔給藥系統(tǒng)的研究[D];四川大學(xué);2006年

9 徐雄良;可血管注射用胰島素PELGE三嵌段共聚物納米給藥系統(tǒng)的研究[D];四川大學(xué);2006年

10 俞麟;可注射性水凝膠的合成、物理凝膠化及其用于藥物緩釋載體的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2006年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 劉星;熱消融聯(lián)合消融灶周邊注射CpG ODN 抑制小鼠肝癌生長(zhǎng)[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2011年

2 孔謙;含酚基羧甲基纖維素的合成及其制備單分散微球的研究[D];暨南大學(xué);2011年

3 林志成;脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后因素分析[D];福建醫(yī)科大學(xué);2011年

4 張慶蓮;米托蒽醌聚乳酸納米粒的制備和細(xì)胞攝取研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2011年

5 鄒海蓉;低劑量超聲預(yù)輻照協(xié)同HIFU消融與單純HIFU消融兔肝VX2瘤的對(duì)比研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

6 宋智梅;姜黃素PLGA-PEG-PLGA載藥膠束的研究[D];山東大學(xué);2011年

7 孔志峰;眼用溫敏性氯霉素固體脂質(zhì)納米粒凝膠的制備[D];山東大學(xué);2011年

8 孫茜;不良應(yīng)激因素對(duì)人卵巢癌荷瘤裸鼠dicer酶表達(dá)水平影響的研究[D];南昌大學(xué);2011年

9 申去非;黃芩苷液體栓的制備與體內(nèi)外評(píng)價(jià)[D];天津大學(xué);2011年

10 周利華;采用不同介入治療方案治療大鼠肝癌的實(shí)驗(yàn)研究[D];華中科技大學(xué);2011年

本文編號(hào)：1704025