發(fā)布時間：2018-02-26 14:33

  本文關鍵詞： 心臟移植 體外循環(huán) 急性腎損傷 Kim-1 Cys-C ROC-AUC　出處：《南方醫(yī)科大學》2016年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：研究背景臨床上缺血性心臟病、不能手術矯治的先天性心臟病及特發(fā)性心肌病等造成的不可逆轉(zhuǎn)的終末期心衰,可供選擇治療的方法有限,對于進展至終末期的心衰,同種異體心臟移植仍然是目前最有效的治療手段。現(xiàn)今,世界上累計已有10多萬人因為終末期心衰接受了心臟移植,而且這個數(shù)字還在持續(xù)以每年5000多例的速度增漲。2014年,僅中國內(nèi)地已施行心臟移植近300例。在開展大多數(shù)心臟外科手術時,需要使用到體外循環(huán)技術,即心肺分流術,能引起炎癥細胞因子的釋放,導致免疫炎癥反應,急性腎損傷是其中的重要并發(fā)癥。隨著科學技術、手術技術和圍手術期管理的技術不斷提高,心臟移植術成功后仍近30%患者面臨急性腎損傷的威脅。其中1%-2%的患者因為繼續(xù)腎損傷控制不理想需要血液凈化治療,因此,早期診斷是早期及時治療、降低病死率的關鍵。既往臨床工作者以血肌酐(serum creatinine, Scr)的升高作為診斷AKI的標準指標,以Scr作為參考指標估測腎損傷程度存在有如下局限：首先,Scr水平受性別、年齡、體重、肌肉量、進食及藥物使用等因素的影響;其次,Scr僅與腎小球濾過率(glomerulaf filtration rate, GFR)相關,不能直接反映腎小管損傷的程度；再次,心臟在體外循環(huán)手術過程中,機體處于非穩(wěn)態(tài)。處于非穩(wěn)態(tài)的機體血肌酐水平不能如實反應腎小球濾過功能,并且尿量的評估需排除容量不足、利尿劑的使用等影響因素。只有在腎臟儲備功能下降明顯時才會上升,通常在腎臟損傷2-3d后才會出現(xiàn)血肌酐的變化。因此,早期及時診斷心臟體外循環(huán)術后AKI對心臟圍手術期監(jiān)護具有重要作用。近年來,對AKI的早期生物標記物：腎損傷分子-1(Kidney injury molecule-1, Kim-1)、胱抑素C (cystatin-C, Cys-C)進行了大量的臨床研究。與Scr比較,這些新型生物標記物能更早地反映腎臟損傷程度,并能不同程度地預測患者是否需要腎臟替代治療(RRT)或死亡率。Cys-C是由120個氨基酸組成的生物活性分子,相對分子質(zhì)量小,是一種內(nèi)源性、堿性非糖化蛋白質(zhì),腎小球濾過膜可將其大部分經(jīng)自由濾過,在近端小管上皮細胞代謝,不被分泌釋放,且不會自腎小管重吸收入血液：同時,Cys-C不受高齡、既往腎臟功能受損、高血壓、動脈粥樣硬化及糖尿病等因素影響,是不同人群心臟術后較為可靠的預測因子。心臟術后缺血低灌注導致近端小管功能結構損傷,對小分子微量蛋白的重吸收功能下降,尿中Cys-C濃度可上升達200倍,是腎小管損傷的敏感標志物,與AKI的嚴重程度有關,且常規(guī)儲存條件下尿中Cys-C分子具有高度穩(wěn)定性,方便測量。前期研究中我們已經(jīng)比較了Scr和血清Cys-C在心臟手術后AKI早期診斷的價值,發(fā)現(xiàn)Cys-C早期診斷心臟體外循環(huán)手術后AKI的價值有限,對檢測術后AKI的進展和持續(xù)狀態(tài)有意義,Scr對術后早期診斷AKI較為敏感,術后第一天Scr對AKI仍有重要診斷價值。然而其二者聯(lián)合診斷心臟體外循環(huán)手術后AKI能否具有更強的敏感性和特異性呢?是本文深入研究的出發(fā)點。Kim-1是表達于T細胞表面的一類蛋白分子,參與T細胞功能調(diào)節(jié)和免疫應答過程。急性腎損傷時,無論腎臟近端小管上皮細胞受損加重還是修復,Kim-1都有顯著表達及釋放,而在腎小球及腎小管間質(zhì)細胞無表達,和小管間質(zhì)性炎癥及纖維化存在一定關系。Kim-1表達陽性的近端腎小管上皮細胞可轉(zhuǎn)變?yōu)橥淌杉毎?吞噬凋亡細胞和細胞碎片,促進凋亡細胞的清除以及損傷小管細胞的再生。Kim-1具有正常腎臟組織不表達,損傷腎臟組織高表達,腎小管上皮修復仍維持表達的特點。因此,尿中Kim-1水平不僅是腎損傷的標志物,還能預測急性腎小管壞死風險,是早期診斷急性腎臟損傷實用的生物學標志物,被視為可能具有廣闊的臨床應用前景的AKI早期生物標記物。當前對Kim-1診斷界彳百值的研究尚較少,尚未被臨床廣泛應用。動物實驗表明Kim-1相比依賴Scr和尿量的RIFLE和AKIN診斷方法,能更早診斷AKI。文獻報道患者心臟術后并發(fā)不良反應的過程中伴發(fā)AKI的發(fā)生率5%-47%不等,患者一旦在術后并發(fā)AKI,患者住院時間和ICU監(jiān)護時間顯著延長,死亡率明顯增高。目前已有多個單中心臨床試驗探索在心臟術后Kim-1早期診斷AKI的應用價值,但各研究樣本量均有限,各研究關于Kim-1診斷AKI能力的結論不一,Kim-1與AKI的關系仍需要進一步驗證分析。研究目的前瞻性研究患者在心臟體外循環(huán)手術后血Cys-C、尿Kim-1濃度的動態(tài)變化,評價兩項指標在心臟體外循環(huán)手術后急性腎損傷中的早期診斷價值。研究方法1.血Cys-C、尿Kim-1濃度在心臟體外循環(huán)術后的動態(tài)變化前瞻性收集南方醫(yī)院2013年10月-2014年10月于心胸外科體外循環(huán)下行心臟手術的患者82例病例資料,采集患者術前及術后2h、4h、6h、12h、24h、48h血標本各3mL、尿標本各6mL, Scr采用酶法檢測,Cys-C采用顆粒增強透射免疫比濁法(Cys-C試劑盒,丹麥Da-koCvtomation公司)檢測,均同時在HITACHI:717045全自動生化分析儀上進行分析。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測尿Kim-1(美國RD),均經(jīng)復測后取均值,為避免尿量對尿Kim-1水平的影響,監(jiān)測結果經(jīng)尿肌酐校正。納入標準見第二章；分組標準參照2005年阿姆斯特丹急性腎損傷合作研討會標準(AKIN):Scr較基線值增加26.5μmol/L(或0.3mg/dL)或增加至基線值的1.5-2.0倍。2.Scr聯(lián)合血Cys-C早期診斷心臟體外循環(huán)術后急性腎損傷的價值依據(jù)上部分檢測的患者心臟體外循環(huán)術后Scr和血Cys-C值。運用受試者工作特征曲線(AUC-ROC)下面積評價Scr、Cys-C或二者聯(lián)合分別對心臟體外循環(huán)手術后AKI的早期診斷價值,分組標準同上。3.尿Kim-1在心臟體外循環(huán)術后急性腎損傷早期診斷的meta分析通過計算機檢索Medline、Cochrane圖書館、EMBASE、Web Of Science Database、Elsevier Science Direct Database、CNKI、VIP數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫,檢索Kim-1在患者心臟術后急性腎損傷早期診斷的相關臨床研究,采用精確性研究的質(zhì)量評估方法(QUADAS)評價文獻質(zhì)量,STATA 12.0和Meta-Disc1.4版軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。統(tǒng)計學異質(zhì)性采用卡方檢驗,顯著水平a=0.05。對來源于閾值效應引起的異質(zhì)性,采用靈敏度對數(shù)與(1-特異度)對數(shù)的Spearman相關系數(shù)評估,非閾值效應引起的異質(zhì)效應分別采用,和H統(tǒng)計量進行評估。I250%判定為異質(zhì)性較低,I275%時判定為異質(zhì)性顯著。異質(zhì)性I275%時采用固定效應模型,反之采用隨機效應模型。采用Meta-Disc分析閾值效應,采用STATA探索異質(zhì)性來源,合并診斷試驗的敏感度(sensitivity, SEN)、特異度(specificity, SPE)、陽性似然比(positive likelihood ratio,PLR)、陰性似然比(negative likelihood ratio,NLR)、診斷比值比(diagnosis odds ratio,DOR)、曲線下面積(area under the curve, AUC)及其95%可信區(qū)間(CI)。采用STATA繪制漏斗圖定性判別及Egger線性回歸法定量判別綜合分析發(fā)表偏倚。研究結果1.在AKI組：術后2h Scr開始升高,同非AKI組相比,術后12h增高顯著(P=0.0450.05),24h達到高峰,48h呈逐漸下降趨勢；同非AKI相比,術后4h血Cys C水平增高顯著(P=-0.010.05),6h達到高峰,至48h仍維持較高水平；尿Kim-1/Ucr水平從術后2h開始有持續(xù)增高趨勢,同非AKI相比,術后2h即可表現(xiàn)出顯著增高(P0.05),至12h左右達峰值,術后12h至48h持續(xù)維持在一個較高水平。2.同術前Scr、血Cys C、尿Kim-1/Ucr值比較,術后2h Scr水平顯著升高(P0.05),而血Cys C水平于術后4h顯著增高(P0.05)；尿Kim-1/Ucr術后6h開始與術前比較有統(tǒng)計學意義(P0.05)。3.ROC曲線分析顯示：術后24h Scr診斷心臟體外循環(huán)術后AKI效能優(yōu)異,ROC-AUC 0.99;術后6h血清Cys C診斷AKI效能優(yōu)異,ROC-AUC 0.95;術后6h Scr聯(lián)合血清Cys C診斷AKI體現(xiàn)優(yōu)異效能,ROC-AUC 0.95;術后6h Cys C診斷AKI敏感性為1、特異性為0.98,均較同期Scr表現(xiàn)更高的價值,而與同期Scr聯(lián)合Cys診斷比較,其敏感性、特異性未見明顯差異。4.敏感分析探索異質(zhì)性來源,敏感分析剔除Han[11]等研究后合并敏感度為0.87(95%CI,0.81 0.92)P=0.5776,=0.0%、特異度0.78(95%CI,0.740.81)P=0.00,=87.1%、陽性似然比4.07(95%CI,2.70 7.12)P=0.00,=78.2%、陰性似然比0.19(95%CI,0.13 0.28)P=0.7303,=0.0%、診斷比值比28.03(95%CI,15.95 49.27)P=0.8640,=0.0%。匯總受試者工作曲線下面積為0.9155。以Kim-1術后監(jiān)測時間點為指標進行亞組分析,結果表明術后2h Kim-1診斷心臟體外循環(huán)術后伴發(fā)急性腎損傷敏感度0.87、特異度0.73、診斷比值比21.84、曲線下面積0.8954。而術后6-12h Kim-1診斷心臟術后伴發(fā)急性腎損傷敏感度0.89、特異度0.76、診斷比值比33.78、曲線下面積0.9351。研究結論1.血清Cys-C較Scr提前18h準確診斷心臟體外循環(huán)術后AKI患者,并且血Cys-C對監(jiān)測術后AKI發(fā)展狀態(tài)較Scr更有優(yōu)越性；2.術后6h血Cys-C、Scr聯(lián)合診斷心臟體外循環(huán)術后AKI價值優(yōu)異,但與同期血清Cys-C診斷AKI相比較,其敏感性、特異性未見明顯差異,未能體現(xiàn)出更優(yōu)越的診斷效能。3.術后2h Scr水平監(jiān)測即與術前值存在統(tǒng)計學差異,但未達到AKI診斷標準,術后12h Scr水平在實驗組間表現(xiàn)出統(tǒng)計學差異,術后24h才表現(xiàn)出優(yōu)異的診斷效能,表明以Scr診斷心臟術后AKI受干擾因素影響,敏感性缺乏理想。4.雖然術后6h尿Kim-1/Ucr與術前值比較,才表現(xiàn)出統(tǒng)計學差異,但術后2h尿Kim-1/Ucr診斷AKI價值優(yōu)異,至48h仍持續(xù)維持優(yōu)異的診斷效能,可檢測時間窗口較大,可作為AKI診斷的良好指標。5.系統(tǒng)分析表明心臟體外循環(huán)術后6-12h尿Kim-1診斷AKI具有較高診斷準確性。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R654.2

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