本文關(guān)鍵詞： 心臟移植 體外循環(huán) 急性腎損傷 Kim-1 Cys-C ROC-AUC　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景臨床上缺血性心臟病、不能手術(shù)矯治的先天性心臟病及特發(fā)性心肌病等造成的不可逆轉(zhuǎn)的終末期心衰,可供選擇治療的方法有限,對(duì)于進(jìn)展至終末期的心衰,同種異體心臟移植仍然是目前最有效的治療手段�，F(xiàn)今,世界上累計(jì)已有10多萬(wàn)人因?yàn)榻K末期心衰接受了心臟移植,而且這個(gè)數(shù)字還在持續(xù)以每年5000多例的速度增漲。2014年,僅中國(guó)內(nèi)地已施行心臟移植近300例。在開展大多數(shù)心臟外科手術(shù)時(shí),需要使用到體外循環(huán)技術(shù),即心肺分流術(shù),能引起炎癥細(xì)胞因子的釋放,導(dǎo)致免疫炎癥反應(yīng),急性腎損傷是其中的重要并發(fā)癥。隨著科學(xué)技術(shù)、手術(shù)技術(shù)和圍手術(shù)期管理的技術(shù)不斷提高,心臟移植術(shù)成功后仍近30%患者面臨急性腎損傷的威脅。其中1%-2%的患者因?yàn)槔^續(xù)腎損傷控制不理想需要血液凈化治療,因此,早期診斷是早期及時(shí)治療、降低病死率的關(guān)鍵。既往臨床工作者以血肌酐(serum creatinine, Scr)的升高作為診斷AKI的標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo),以Scr作為參考指標(biāo)估測(cè)腎損傷程度存在有如下局限：首先,Scr水平受性別、年齡、體重、肌肉量、進(jìn)食及藥物使用等因素的影響;其次,Scr僅與腎小球?yàn)V過率(glomerulaf filtration rate, GFR)相關(guān),不能直接反映腎小管損傷的程度；再次,心臟在體外循環(huán)手術(shù)過程中,機(jī)體處于非穩(wěn)態(tài)。處于非穩(wěn)態(tài)的機(jī)體血肌酐水平不能如實(shí)反應(yīng)腎小球?yàn)V過功能,并且尿量的評(píng)估需排除容量不足、利尿劑的使用等影響因素。只有在腎臟儲(chǔ)備功能下降明顯時(shí)才會(huì)上升,通常在腎臟損傷2-3d后才會(huì)出現(xiàn)血肌酐的變化。因此,早期及時(shí)診斷心臟體外循環(huán)術(shù)后AKI對(duì)心臟圍手術(shù)期監(jiān)護(hù)具有重要作用。近年來(lái),對(duì)AKI的早期生物標(biāo)記物：腎損傷分子-1(Kidney injury molecule-1, Kim-1)、胱抑素C (cystatin-C, Cys-C)進(jìn)行了大量的臨床研究。與Scr比較,這些新型生物標(biāo)記物能更早地反映腎臟損傷程度,并能不同程度地預(yù)測(cè)患者是否需要腎臟替代治療(RRT)或死亡率。Cys-C是由120個(gè)氨基酸組成的生物活性分子,相對(duì)分子質(zhì)量小,是一種內(nèi)源性、堿性非糖化蛋白質(zhì),腎小球?yàn)V過膜可將其大部分經(jīng)自由濾過,在近端小管上皮細(xì)胞代謝,不被分泌釋放,且不會(huì)自腎小管重吸收入血液：同時(shí),Cys-C不受高齡、既往腎臟功能受損、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化及糖尿病等因素影響,是不同人群心臟術(shù)后較為可靠的預(yù)測(cè)因子。心臟術(shù)后缺血低灌注導(dǎo)致近端小管功能結(jié)構(gòu)損傷,對(duì)小分子微量蛋白的重吸收功能下降,尿中Cys-C濃度可上升達(dá)200倍,是腎小管損傷的敏感標(biāo)志物,與AKI的嚴(yán)重程度有關(guān),且常規(guī)儲(chǔ)存條件下尿中Cys-C分子具有高度穩(wěn)定性,方便測(cè)量。前期研究中我們已經(jīng)比較了Scr和血清Cys-C在心臟手術(shù)后AKI早期診斷的價(jià)值,發(fā)現(xiàn)Cys-C早期診斷心臟體外循環(huán)手術(shù)后AKI的價(jià)值有限,對(duì)檢測(cè)術(shù)后AKI的進(jìn)展和持續(xù)狀態(tài)有意義,Scr對(duì)術(shù)后早期診斷AKI較為敏感,術(shù)后第一天Scr對(duì)AKI仍有重要診斷價(jià)值。然而其二者聯(lián)合診斷心臟體外循環(huán)手術(shù)后AKI能否具有更強(qiáng)的敏感性和特異性呢?是本文深入研究的出發(fā)點(diǎn)。Kim-1是表達(dá)于T細(xì)胞表面的一類蛋白分子,參與T細(xì)胞功能調(diào)節(jié)和免疫應(yīng)答過程。急性腎損傷時(shí),無(wú)論腎臟近端小管上皮細(xì)胞受損加重還是修復(fù),Kim-1都有顯著表達(dá)及釋放,而在腎小球及腎小管間質(zhì)細(xì)胞無(wú)表達(dá),和小管間質(zhì)性炎癥及纖維化存在一定關(guān)系。Kim-1表達(dá)陽(yáng)性的近端腎小管上皮細(xì)胞可轉(zhuǎn)變?yōu)橥淌杉?xì)胞,吞噬凋亡細(xì)胞和細(xì)胞碎片,促進(jìn)凋亡細(xì)胞的清除以及損傷小管細(xì)胞的再生。Kim-1具有正常腎臟組織不表達(dá),損傷腎臟組織高表達(dá),腎小管上皮修復(fù)仍維持表達(dá)的特點(diǎn)。因此,尿中Kim-1水平不僅是腎損傷的標(biāo)志物,還能預(yù)測(cè)急性腎小管壞死風(fēng)險(xiǎn),是早期診斷急性腎臟損傷實(shí)用的生物學(xué)標(biāo)志物,被視為可能具有廣闊的臨床應(yīng)用前景的AKI早期生物標(biāo)記物。當(dāng)前對(duì)Kim-1診斷界彳百值的研究尚較少,尚未被臨床廣泛應(yīng)用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明Kim-1相比依賴Scr和尿量的RIFLE和AKIN診斷方法,能更早診斷AKI。文獻(xiàn)報(bào)道患者心臟術(shù)后并發(fā)不良反應(yīng)的過程中伴發(fā)AKI的發(fā)生率5%-47%不等,患者一旦在術(shù)后并發(fā)AKI,患者住院時(shí)間和ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間顯著延長(zhǎng),死亡率明顯增高。目前已有多個(gè)單中心臨床試驗(yàn)探索在心臟術(shù)后Kim-1早期診斷AKI的應(yīng)用價(jià)值,但各研究樣本量均有限,各研究關(guān)于Kim-1診斷AKI能力的結(jié)論不一,Kim-1與AKI的關(guān)系仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證分析。研究目的前瞻性研究患者在心臟體外循環(huán)手術(shù)后血Cys-C、尿Kim-1濃度的動(dòng)態(tài)變化,評(píng)價(jià)兩項(xiàng)指標(biāo)在心臟體外循環(huán)手術(shù)后急性腎損傷中的早期診斷價(jià)值。研究方法1.血Cys-C、尿Kim-1濃度在心臟體外循環(huán)術(shù)后的動(dòng)態(tài)變化前瞻性收集南方醫(yī)院2013年10月-2014年10月于心胸外科體外循環(huán)下行心臟手術(shù)的患者82例病例資料,采集患者術(shù)前及術(shù)后2h、4h、6h、12h、24h、48h血標(biāo)本各3mL、尿標(biāo)本各6mL, Scr采用酶法檢測(cè),Cys-C采用顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法(Cys-C試劑盒,丹麥Da-koCvtomation公司)檢測(cè),均同時(shí)在HITACHI:717045全自動(dòng)生化分析儀上進(jìn)行分析。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)尿Kim-1(美國(guó)RD),均經(jīng)復(fù)測(cè)后取均值,為避免尿量對(duì)尿Kim-1水平的影響,監(jiān)測(cè)結(jié)果經(jīng)尿肌酐校正。納入標(biāo)準(zhǔn)見第二章；分組標(biāo)準(zhǔn)參照2005年阿姆斯特丹急性腎損傷合作研討會(huì)標(biāo)準(zhǔn)(AKIN):Scr較基線值增加26.5μmol/L(或0.3mg/dL)或增加至基線值的1.5-2.0倍。2.Scr聯(lián)合血Cys-C早期診斷心臟體外循環(huán)術(shù)后急性腎損傷的價(jià)值依據(jù)上部分檢測(cè)的患者心臟體外循環(huán)術(shù)后Scr和血Cys-C值。運(yùn)用受試者工作特征曲線(AUC-ROC)下面積評(píng)價(jià)Scr、Cys-C或二者聯(lián)合分別對(duì)心臟體外循環(huán)手術(shù)后AKI的早期診斷價(jià)值,分組標(biāo)準(zhǔn)同上。3.尿Kim-1在心臟體外循環(huán)術(shù)后急性腎損傷早期診斷的meta分析通過計(jì)算機(jī)檢索Medline、Cochrane圖書館、EMBASE、Web Of Science Database、Elsevier Science Direct Database、CNKI、VIP數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù),檢索Kim-1在患者心臟術(shù)后急性腎損傷早期診斷的相關(guān)臨床研究,采用精確性研究的質(zhì)量評(píng)估方法(QUADAS)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量,STATA 12.0和Meta-Disc1.4版軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用卡方檢驗(yàn),顯著水平a=0.05。對(duì)來(lái)源于閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性,采用靈敏度對(duì)數(shù)與(1-特異度)對(duì)數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)評(píng)估,非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)效應(yīng)分別采用,和H統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行評(píng)估。I250%判定為異質(zhì)性較低,I275%時(shí)判定為異質(zhì)性顯著。異質(zhì)性I275%時(shí)采用固定效應(yīng)模型,反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用Meta-Disc分析閾值效應(yīng),采用STATA探索異質(zhì)性來(lái)源,合并診斷試驗(yàn)的敏感度(sensitivity, SEN)、特異度(specificity, SPE)、陽(yáng)性似然比(positive likelihood ratio,PLR)、陰性似然比(negative likelihood ratio,NLR)、診斷比值比(diagnosis odds ratio,DOR)、曲線下面積(area under the curve, AUC)及其95%可信區(qū)間(CI)。采用STATA繪制漏斗圖定性判別及Egger線性回歸法定量判別綜合分析發(fā)表偏倚。研究結(jié)果1.在AKI組：術(shù)后2h Scr開始升高,同非AKI組相比,術(shù)后12h增高顯著(P=0.0450.05),24h達(dá)到高峰,48h呈逐漸下降趨勢(shì)；同非AKI相比,術(shù)后4h血Cys C水平增高顯著(P=-0.010.05),6h達(dá)到高峰,至48h仍維持較高水平；尿Kim-1/Ucr水平從術(shù)后2h開始有持續(xù)增高趨勢(shì),同非AKI相比,術(shù)后2h即可表現(xiàn)出顯著增高(P0.05),至12h左右達(dá)峰值,術(shù)后12h至48h持續(xù)維持在一個(gè)較高水平。2.同術(shù)前Scr、血Cys C、尿Kim-1/Ucr值比較,術(shù)后2h Scr水平顯著升高(P0.05),而血Cys C水平于術(shù)后4h顯著增高(P0.05)；尿Kim-1/Ucr術(shù)后6h開始與術(shù)前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3.ROC曲線分析顯示：術(shù)后24h Scr診斷心臟體外循環(huán)術(shù)后AKI效能優(yōu)異,ROC-AUC 0.99;術(shù)后6h血清Cys C診斷AKI效能優(yōu)異,ROC-AUC 0.95;術(shù)后6h Scr聯(lián)合血清Cys C診斷AKI體現(xiàn)優(yōu)異效能,ROC-AUC 0.95;術(shù)后6h Cys C診斷AKI敏感性為1、特異性為0.98,均較同期Scr表現(xiàn)更高的價(jià)值,而與同期Scr聯(lián)合Cys診斷比較,其敏感性、特異性未見明顯差異。4.敏感分析探索異質(zhì)性來(lái)源,敏感分析剔除Han[11]等研究后合并敏感度為0.87(95%CI,0.81 0.92)P=0.5776,=0.0%、特異度0.78(95%CI,0.740.81)P=0.00,=87.1%、陽(yáng)性似然比4.07(95%CI,2.70 7.12)P=0.00,=78.2%、陰性似然比0.19(95%CI,0.13 0.28)P=0.7303,=0.0%、診斷比值比28.03(95%CI,15.95 49.27)P=0.8640,=0.0%。匯總受試者工作曲線下面積為0.9155。以Kim-1術(shù)后監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)為指標(biāo)進(jìn)行亞組分析,結(jié)果表明術(shù)后2h Kim-1診斷心臟體外循環(huán)術(shù)后伴發(fā)急性腎損傷敏感度0.87、特異度0.73、診斷比值比21.84、曲線下面積0.8954。而術(shù)后6-12h Kim-1診斷心臟術(shù)后伴發(fā)急性腎損傷敏感度0.89、特異度0.76、診斷比值比33.78、曲線下面積0.9351。研究結(jié)論1.血清Cys-C較Scr提前18h準(zhǔn)確診斷心臟體外循環(huán)術(shù)后AKI患者,并且血Cys-C對(duì)監(jiān)測(cè)術(shù)后AKI發(fā)展?fàn)顟B(tài)較Scr更有優(yōu)越性；2.術(shù)后6h血Cys-C、Scr聯(lián)合診斷心臟體外循環(huán)術(shù)后AKI價(jià)值優(yōu)異,但與同期血清Cys-C診斷AKI相比較,其敏感性、特異性未見明顯差異,未能體現(xiàn)出更優(yōu)越的診斷效能。3.術(shù)后2h Scr水平監(jiān)測(cè)即與術(shù)前值存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但未達(dá)到AKI診斷標(biāo)準(zhǔn),術(shù)后12h Scr水平在實(shí)驗(yàn)組間表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,術(shù)后24h才表現(xiàn)出優(yōu)異的診斷效能,表明以Scr診斷心臟術(shù)后AKI受干擾因素影響,敏感性缺乏理想。4.雖然術(shù)后6h尿Kim-1/Ucr與術(shù)前值比較,才表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但術(shù)后2h尿Kim-1/Ucr診斷AKI價(jià)值優(yōu)異,至48h仍持續(xù)維持優(yōu)異的診斷效能,可檢測(cè)時(shí)間窗口較大,可作為AKI診斷的良好指標(biāo)。5.系統(tǒng)分析表明心臟體外循環(huán)術(shù)后6-12h尿Kim-1診斷AKI具有較高診斷準(zhǔn)確性。
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【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R654.2

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本文編號(hào)：1538416