本文關(guān)鍵詞： 肝細胞癌 肝硬化 區(qū)域血流預(yù)阻斷 絲裂原活化蛋白激酶　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的：眾多研究認為血流預(yù)阻斷法對肝切除術(shù)中缺血再灌注損傷具有保護作用,然而目前大多數(shù)研究對象為非硬化肝臟患者,針對肝細胞癌合并肝硬化患者的研究較少,而且阻斷方式幾乎均為第一肝門阻斷法(Pringle)。考慮到血流預(yù)阻斷研究存在的問題以及區(qū)域血流阻斷的優(yōu)勢,我們擬在前期研究基礎(chǔ)上,探討區(qū)域血流預(yù)阻斷(regional ischemic preconditioning,RIP)對肝硬化肝細胞癌患者肝切除術(shù)中缺血再灌注損傷是否具有保護作用,并從血流預(yù)阻斷的信號交匯點——絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)信號傳導(dǎo)通路中各亞蛋白的活化情況來進一步探索其作用及理論機制。方法：首先納入54例行剖腹肝切除的肝細胞癌患者,包括區(qū)域血流預(yù)阻斷組15例和傳統(tǒng)區(qū)域血流阻斷組39例,回顧性分析兩組臨床資料,包括術(shù)中出血量、術(shù)后肝功能、并發(fā)癥率、住院時間等,初步觀察區(qū)域血流預(yù)阻斷(RIP)是否具有保護作用。而后建立大鼠70%肝臟缺血再灌注損傷模型和血流預(yù)阻斷模型,將28只SD雄性大鼠分為血流預(yù)阻斷組、缺血再灌注組及假手術(shù)組,進行術(shù)后復(fù)灌2h、6h及12h血清生化指標的檢測及肝組織HE染色,并分別應(yīng)用免疫組化和Western blotting檢測各組MAPK通路亞蛋白——-JNK、p38、ERK磷酸化水平的變化。并開展前瞻非隨機對照研究,納入2014年5月至2014年12月行剖腹肝切除的72例合并肝硬化肝細胞癌患者,區(qū)域血流預(yù)阻斷組23例、傳統(tǒng)區(qū)域血流阻斷組49例,分析兩組臨床資料并應(yīng)用HE染色法觀察肝臟形態(tài)學(xué)改變,免疫組化和Western blotting檢測肝臟血流阻斷前及復(fù)灌30min MAPK通路蛋白磷酸化水平的變化。結(jié)果：1、回顧性研究發(fā)現(xiàn)區(qū)域血流預(yù)阻斷組術(shù)中中位出血量300ml,少于區(qū)域血流阻斷組(400ml,P=0.039),區(qū)域血流預(yù)阻斷組術(shù)后僅有1例(6.7%)患者輸血,明顯少于區(qū)域血流阻斷組[17例(43.6%),P=0.010]。術(shù)后第3、5天,區(qū)域血流預(yù)阻斷組患者凝血酶原活動度均高于區(qū)域血流阻斷組(均P0.05)。未發(fā)現(xiàn)兩組患者術(shù)后肝功能、住院時間、并發(fā)癥率、腸道通氣時間的差異(均P0.05)。術(shù)后一周內(nèi),區(qū)域血流預(yù)阻斷組有5例(33.3%)患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平恢復(fù)正常,明顯高于區(qū)域血流阻斷組[1例(2.7%),P=0.006]。2、動物實驗發(fā)現(xiàn)血流預(yù)阻斷組復(fù)灌各時期轉(zhuǎn)氨酶水平均低于缺血再灌注組,且肝細胞壞死范圍變小,炎細胞浸潤程度減輕。磷酸化JNK和磷酸化p38染色定位于肝細胞,而磷酸化ERK定位于肝竇內(nèi)皮細胞。血流預(yù)阻斷組三個復(fù)灌時期JNK和p38磷酸化水平均低于缺血再灌注組,以復(fù)灌6h和12h尤為明顯(均P0.05)；而ERK磷酸化水平明顯高于缺血再灌注組(均P0.05)。3、臨床前瞻性研究發(fā)現(xiàn)區(qū)域血流預(yù)阻斷組術(shù)后中位輸血量為400ml,區(qū)域血流阻斷組為1200ml(P=0.015),其余陽性及陰性結(jié)果同前期研究相仿。磷酸化p38染色定位改變,主要于肝竇內(nèi)皮細胞,磷酸化ERK和磷酸化JNK與大鼠肝臟定位相同。區(qū)域血流預(yù)阻斷組復(fù)灌30min時ERK磷酸化水平明顯升高(P0.001),而p38和JNK磷酸化水平均顯著下降(均P0.001)。結(jié)論：區(qū)域血流預(yù)阻斷(RIP)對合并肝硬化肝細胞癌患者肝切除術(shù)中缺血再灌注損傷具有一定程度的保護作用,可能在減少術(shù)中出血、術(shù)后輸血、升高術(shù)后凝血酶原活動度、加快肝功能早期恢復(fù)等方面優(yōu)于區(qū)域血流阻斷法。暫未發(fā)現(xiàn)區(qū)域血流預(yù)阻斷(RIP)降低患者術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶、縮短患者手術(shù)時間、并發(fā)癥率、術(shù)后住院時間及腸道通氣時間。區(qū)域血流預(yù)阻斷(RIP)可能通過升高ERK磷酸化水平、降低JNK和p38磷酸化水平以影響MAPK各亞通路的活性而產(chǎn)生保護作用。復(fù)灌期ERK磷酸化水平升高可能影響肝竇內(nèi)皮細胞從而發(fā)揮保護作用,p38磷酸化水平降低可能在不同復(fù)灌時長影響肝細胞或肝竇內(nèi)皮細胞,而JNK磷酸化水平降低可能主要對肝細胞產(chǎn)生保護作用。
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【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R735.7;R657.31

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