本文關(guān)鍵詞：抗凝血酶與凝血因子作用機(jī)制的分子模擬，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：隨著科技的發(fā)展,生物材料在抗凝血領(lǐng)域的使用越來(lái)越廣泛。因?yàn)椴牧虾脱褐g反應(yīng)復(fù)雜,人們對(duì)抗凝血生物材料的要求越來(lái)越高。在材料和血液之間發(fā)生的各種反應(yīng)中,血液凝固是最敏感和復(fù)雜的。因此,清楚反應(yīng)的機(jī)理對(duì)更好地改進(jìn)抗凝血生物材料意義重大。肝素化生物材料是比較常用的生物材料,清楚肝素的抗凝血機(jī)理以及材料結(jié)構(gòu)和抗凝血之間的關(guān)系能夠更好地改善肝素化材料。肝素與抗凝血酶結(jié)合后能夠很好地對(duì)一些凝血因子起到抑制作用。但是,對(duì)其分子機(jī)理的研究還不清楚。因此,本文利用分子模擬技術(shù)在分子層次上研究了肝素是如何促進(jìn)抗凝血酶(AT)對(duì)凝血因子作用及作為凝血與纖溶新的調(diào)控因子的凝血酶激活的纖溶抑制物(TAFI)是如何激活的。主要內(nèi)容分為四個(gè)部分：1.肝素-抗凝血酶(AT)與凝血因子FIXa的分子模擬。我們把肝素-AT與FIXa進(jìn)行對(duì)接后得到了合理的構(gòu)型。得到的構(gòu)型與晶體結(jié)構(gòu)比較有較高的一致性。我們利用分子模擬的方法分析了肝素激活抗凝血酶加速對(duì)FIXa抑制的的機(jī)理。通過(guò)比較AT-肝素-FIXa和AT-FEXa兩種復(fù)合物中AT反應(yīng)中心環(huán)(RCL)的變化,得知RCL的暴露是AT激活的關(guān)鍵。通過(guò)對(duì)AT-肝素-FIXa對(duì)接界面的分析,我們得到很多實(shí)驗(yàn)上未得到的重要氨基酸區(qū)域,這些氨基酸之間存在著氫鍵、靜電作用能。這些結(jié)果能夠幫助我們更好地理解AT-肝素和FIXa的相互作用。2.肝素-抗凝血酶(AT)與凝血因子FXa的分子模擬。肝素能夠近百倍加速AT對(duì)FXa的抑制。我們用分子模擬的方法模擬了AT-肝素和FXa的反應(yīng),得到了較優(yōu)的復(fù)合物構(gòu)型。通過(guò)AT-肝素-FXa界面的分析,我們發(fā)現(xiàn)許多重要的氨基酸與實(shí)驗(yàn)區(qū)域相符,如AT蛋白上的380-393位氨基酸,FXa蛋白上的GLU37、GLU39、PHE41等。除此之外,模擬還得出了一些實(shí)驗(yàn)上未得到的區(qū)域和重要氨基酸,如AT蛋白上的ASP6與FXa蛋白上ARG63結(jié)合處,蛋白之間的氨基酸通過(guò)氫鍵和靜電作用結(jié)合在一起。3.肝素-抗凝血酶(AT)與凝血因子FXIa作用的分子模擬研究。AT與FXIa、AT-肝素與FXIa復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)至今還未得出,用實(shí)驗(yàn)方法研究?jī)傻鞍字g的重要作用區(qū)域存在著困難。因此我們用分子模擬的方法模擬了AT與FXIa、AT-肝素與FXIa的相互作用。我們發(fā)現(xiàn)AT與FXIa結(jié)合位點(diǎn)在有無(wú)肝素存在時(shí)發(fā)生了變化,無(wú)肝素時(shí)AT與FXIa的結(jié)合位點(diǎn)位于A3和CD區(qū)域,肝素存在時(shí)AT與FXIa的結(jié)合位點(diǎn)只位于CD區(qū)域。說(shuō)明肝素的存在對(duì)AT與FXIa的作用有影響,使兩者的結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生了變化。模擬結(jié)果為實(shí)驗(yàn)提供了理論依據(jù),可以對(duì)接下來(lái)的生物實(shí)驗(yàn)起指導(dǎo)作用。4.凝血酶-TM復(fù)合物激活TAFI的分子模擬。TAFI與凝血酶-TM復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)尚未得到,因此我們用蛋白對(duì)接的模擬方法對(duì)其進(jìn)行了研究。通過(guò)對(duì)TAFI與凝血酶-TM對(duì)接結(jié)果的分析,我們得出TM上的ASP400、GLU357分別與TAFI上的LYS392、ARG320結(jié)合處,凝血酶上的GLU192與TAFI上的LYS380、ARG384的結(jié)合處,ARG35、LYS36與GLU323的作用部位,ASP60E與ARG330的結(jié)合處既有氫鍵作用力存在,又有強(qiáng)的靜電作用能。這些區(qū)域可能是重要的作用區(qū)域。TAFI上的ARG320、GLU323、GLN178位于二級(jí)序列變化的區(qū)域中,可能是TAFI上與凝血酶-TM作用中重要的結(jié)合位點(diǎn)。
【關(guān)鍵詞】：抗凝血 肝素 抗凝血酶 凝血因子 TAFI 分子模擬
【學(xué)位授予單位】：南京師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R318.08
【目錄】：

• 摘要3-5
• Abstract5-9
• 第1章 緒論9-20
• 1.1 生物材料簡(jiǎn)介9
• 1.2 液凝固9-13
• 1.2.1 凝血因子9-10
• 1.2.2 凝血機(jī)制10-11
• 1.2.3 纖維蛋白的溶解11-12
• 1.2.4 體內(nèi)外的抗凝物質(zhì)12-13
• 1.3 抗凝血理論的發(fā)展13
• 1.4 抗凝血材料的研究現(xiàn)狀及存在問(wèn)題13-14
• 1.5 肝素和抗凝血酶的研究14-15
• 1.6 分子對(duì)接計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)15-18
• 1.6.1 分子對(duì)接技術(shù)15-16
• 1.6.2 分子對(duì)接基本原理16
• 1.6.3 分子對(duì)接方法及軟件16-17
• 1.6.4 分子對(duì)接在蛋白蛋白間相互作用的應(yīng)用17
• 1.6.5 分子模擬軟件介紹17-18
• 1.7 本課題的研究?jī)?nèi)容及意義18-20
• 1.7.1 本文的研究?jī)?nèi)容18
• 1.7.2 本文研究的意義18-20
• 第2章 肝素-抗凝血酶與凝血因子FIXa作用的分子模擬20-33
• 2.1 引言20-21
• 2.2 計(jì)算方法21
• 2.3 結(jié)果分析21-32
• 2.3.1 晶體結(jié)構(gòu)與分子模擬結(jié)果的對(duì)比分析21-24
• 2.3.2 肝素-抗凝血酶(AT)和凝血因子FIXa相互作用24-32
• 2.4 結(jié)論32-33
• 第3章 肝素-抗凝血酶與FXa作用的分子模擬33-42
• 3.1 引言33
• 3.2 計(jì)算方法33-34
• 3.3 結(jié)果分析34-41
• 3.3.1 對(duì)接前后整體構(gòu)型的變化34-35
• 3.3.2 氫鍵相互作用35-38
• 3.3.4 靜電相互作用38-41
• 3.4 結(jié)論41-42
• 第4章 抗凝血酶和FXIa相互作用的分子模擬42-53
• 4.1 引言42
• 4.2 計(jì)算方法42-43
• 4.3 結(jié)果分析43-52
• 4.3.1 相互作用的區(qū)域43-44
• 4.3.2 氫鍵作用和靜電作用能44-52
• 4.4 結(jié)論52-53
• 第5章 凝血酶-凝血酶調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物對(duì)TAFI激活的分子模擬53-61
• 5.1 引言53
• 5.2 計(jì)算方法53
• 5.3 結(jié)果分析53-60
• 5.3.1 凝血酶-TM與TAFI蛋白相互作用區(qū)域54-55
• 5.3.2 整體構(gòu)型的變化55-56
• 5.3.3 氫鍵相互作用56-58
• 5.3.4 靜電作用能58-60
• 5.4 結(jié)論60-61
• 參考文獻(xiàn)61-70
• 在讀期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文及研究成果70-71
• 致謝71

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本文編號(hào)：392307