隨著計算機(jī)技術(shù)的迅速發(fā)展,計算模擬已成為研究物理學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)等諸多學(xué)科的重要手段。在生命科學(xué)中,針對生物大分子、疾病機(jī)理、藥物研發(fā)方面的實驗工作量通常過于龐大,而計算模擬能很好的彌補(bǔ)這一缺點。本文通過結(jié)合Amber的焓計算（MM/PBSA）,和本課題組發(fā)展的熵計算（IE）,通過丙氨酸掃描（AS）來確定蛋白-蛋白相互作用界面的熱點殘基。HLA（Human Leukocyte Antigen）是人體細(xì)胞免疫中的重要組成部分,與多種疾病相關(guān),如強(qiáng)直性脊柱炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、乳糜瀉。HLA分為HLAI型蛋白和HLA II型蛋白,分別通過兩種免疫途徑參與人體免疫反應(yīng),本文的前兩個課題分別涉及了這兩種HLA。第二章的課題研究的是HLA-II型蛋白對小腸乳糜瀉的作用機(jī)理。從來自3個不同患者的4個蛋白晶體結(jié)構(gòu)出發(fā),通過分子動力學(xué)模擬和自由能計算,詳細(xì)分析了 HLA II結(jié)合Peptide時的重要相互作用,以及TCR在識別HLA II Peptide過程中,TCR與HLA II以及TCR與Peptide的相互作用。通過分析TCR識別HLAIIPeptide的過程得出,盡管每個人體內(nèi)TCR序列不完全相同... 

【文章來源】：華東師范大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：99 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１．１－１人體兔疫系統(tǒng)

有部分病原體進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)入細(xì)胞后的病原體則??會啟動第三道免疫防線。??有頜的脊椎動物，如人類，有一個適應(yīng)性的免疫系統(tǒng)，使它們能夠產(chǎn)生特定??的免疫反應(yīng)［１４］，這就是由免疫器官（胸腺、淋巴結(jié)和脾臟等）和免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)??胞）組成的第三道防線，能特異性的識別病原體９這是人體在出生以后根據(jù)�。�??體類型特異性建重起來的，國此叫特異性免疫或獲得性免疫這種免疫在對??特定病原體做出免疫反應(yīng)后會產(chǎn)生免疫記憶區(qū)迎，從而增強(qiáng)在下次遇到同＾病??．原體時的免疫反應(yīng)，這也是接種疫苗的基矗??圖１．１－２人體免疫系統(tǒng)。??ｈｔｔｐｓ：／／ａｓｋｔｈｅｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ．ｃｏｍ／ｗｐ－ｃｏｎｔｅｎｔ／ｕｐｌｏａｄｓ／２０１７／０９／ｉｍｍｕｎｅ－ｓｙｓｔｅｍ．ｉｐｇ??與特異性免疫有關(guān)的細(xì)胞主要是Ｂ細(xì)胞和Ｔ細(xì)胞，它們都源于骨髓中的造??血千細(xì)胞■?１３，?Ｂ細(xì)胞主要參與體液免疫應(yīng)答，在抗原刺激下會分化為衆(zhòng)細(xì)胞，??漿細(xì)胞再合成并分泌抗體執(zhí)行機(jī)體的體液免疫＠］。而Ｔ細(xì)胞是細(xì)胞免疫的主要??細(xì)胞，因其功能不同分為若千亞群，有細(xì)胞毒性Ｔ細(xì)胞（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ?Ｔ?ｃｅｌｌｓ，ＣＴＬ），??輔助?Ｔ?細(xì)胞（Ｈｅｌｐｅｒ?Ｔ?ｃｅｌｌｓ，Ｔｈ），效應(yīng)?Ｔ?細(xì)胞（Ｅｆｆｅｃｔｏｒ?Ｔ?ｃｅｌｌｓ，Ｔｅ），記憶?Ｔ?細(xì)胞??２??

華東師范大學(xué)博士學(xué)位論文???（Ｍｅｍｏｒｙ?Ｔ?ｃｅｌｌ，Ｔｍ），調(diào)節(jié)／抑制?Ｔ?細(xì)胞（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ／Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ?Ｔ?ｃｅｌｌ）奪．等Ｐ??人體細(xì)胞總數(shù)釣在４０－６０萬億之間，在眾多細(xì)胞中每天因物理、化學(xué)、病毒??等囡素誘導(dǎo)原痛基因或抑癌基因突變后產(chǎn)生的癌細(xì)胞有數(shù)千個，Ｓ免疫系統(tǒng)正常??工作時，會啟動免疫反應(yīng)消滅＿這些癌細(xì)胞，維持人體健康平衡。但．當(dāng)免疫系統(tǒng)不??正常工作時，就會打破人體的健康平衡。??Ｓ免疫系統(tǒng)的活性低于正常水平時將導(dǎo)致免疫性缺陷疾病，如圖１．１－３左所??示，ＳＴ細(xì)胞識別能力減弱或受感染細(xì)胞抵抗識別的能力較強(qiáng)時，將導(dǎo)致ｔ細(xì)??胞無法說別受感染的細(xì)胞，導(dǎo)致受感染細(xì)胞得不到及時抑制，Ｈ此可能會導(dǎo)致更??多的細(xì)胞受到感染，甚至可能會導(dǎo)致組織或器官受感染，形成癌癥或腫瘤等。而??自免疫系統(tǒng)過于活躍時，則會導(dǎo)ｉｃ自身免疫性疾病，如圖１．１－３右所示，Ｓｔ細(xì)??胞錯誤識別正常細(xì)胞時，會啟動免疫系統(tǒng)攻擊自身正常組織而導(dǎo)致過度免疫，如??類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎＿、系統(tǒng)性紅斑狼瘡＾＾］。??■＇ｘ?Ｗｊ??ｍ一＇?ｗ??圖１．１－３?（左）Ｔ細(xì)胞無法識別癌變或受感染細(xì)胞，癌變細(xì)胞無法激活Ｔ細(xì)胞；（右）Ｔ??細(xì)胞錯誤識別正常細(xì)胞，Ｔ細(xì)胞被正常細(xì)胞激活。??在細(xì)胞免疫中，為了攻擊入侵的病原體，免疫系統(tǒng)必須能夠區(qū)分‘４自我”和“非??我”成分。因此未成熟的Ｔ淋巴細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生后，就遷移到胸腺中發(fā)育在??胸腺內(nèi)，為保證Ｔ細(xì)胞的多樣性，Ｔ細(xì)胞基因的隨機(jī)重排產(chǎn)生超過１０１１種Ｔ細(xì)??胞，但因為它們是隨機(jī)產(chǎn)生的，許多Ｔ細(xì)胞可能會結(jié)合自身抗原導(dǎo)致自身免疫??性疾病，因此Ｔ細(xì)胞進(jìn)入外周血液循環(huán)之前需經(jīng)過

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Age-related differences in celiac disease: Specific characteristics of adult presentation[J]. Santiago Vivas,Luis Vaquero,Laura Rodríguez-Martín,Alberto Caminero.  World Journal of Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics. 2015(04)
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