稀土上轉換發(fā)光納米材料(UCNPs)是一類吸收長波長、低能量光子，發(fā)射短波長高能量光子的新型熒光探針材料，具有許多獨特的優(yōu)點，如優(yōu)異的光學穩(wěn)定性、高化學穩(wěn)定性、低毒性，另外在近紅外光激發(fā)下具有組織穿透能力深、對生物組織無損傷、近乎零背景熒光干擾、成像靈敏度高等諸多優(yōu)點，在生物醫(yī)學中有著廣泛的應用前景。盡管稀土上轉換發(fā)光納米材料備受人們關注，但是關于其表面修飾、生物安全性以及在生物醫(yī)學中的應用如多色成像、多模態(tài)成像和新型成像模式下的癌癥治療等諸多問題仍然是研究的熱點和難點。 本博士論文中，我們通過改變稀土元素摻雜，合成得到不同尺寸和不同發(fā)射光譜的稀土上轉換發(fā)光納米顆粒，并采用多種表面修飾方法賦予其優(yōu)異的水溶性和生物相溶性，發(fā)展了稀土上轉換發(fā)光納米顆粒在生物醫(yī)學成像中的應用，并對材料的生物安全性和動物體內(nèi)行為進行了系統(tǒng)研究；同時，我們還以上轉換發(fā)光納米材料為基底，構建了一系列多功能復合納米材料，并將其應用于多模式腫瘤成像、新型癌癥治療、干細胞研究等諸多方面；此外，我們還初步探索了基于一些有機高分子納米材料在生物醫(yī)學成像和腫瘤光熱治療等方面的應用。主要的研究結果概括如下： 第一章：簡要綜述了上轉換發(fā)光納米材料的研究進展，著重闡明本博士論文的選題依據(jù)和研究內(nèi)容。 第二章：我們運用高溫熱分解的方法通過調節(jié)稀土元素摻雜比例合成得到不同發(fā)射波長的上轉換發(fā)光納米材料，利用兩親性高分子將其修飾使之具備良好的水溶性和生物相容性，并應用于多色活體成像和淋巴循環(huán)成像。此外，我們還發(fā)現(xiàn)UCNP由于其無背景熒光干擾的特點，具有比量子點熒光成像高至少一個數(shù)量級的體內(nèi)成像靈敏度，表明上轉換發(fā)光納米材料在高靈敏多色生物成像中將有廣泛的應用前景。 第三章：除了調節(jié)元素摻雜而調控UCNP上轉換發(fā)射光譜外，我們還將一些染料分子吸附在納米顆粒表面，形成UCNP-Dye復合物，通過熒光能量共振轉移(FRET)，在單一980nm激光激發(fā)下得到更多顏色的上轉換發(fā)光納米材料，且在活體水平上實現(xiàn)了更多顏色上轉換熒光成像。 第四章：盡管上轉換發(fā)光納米材料在生物醫(yī)學成像中發(fā)揮了重要的作用，但其生物安全行性一直是備受人們關注。我們將兩種不同類型高分子OA-PAA和DSPE-PEG修飾的上轉換發(fā)光納米材料通過尾靜脈注射到小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)PEG-UCNP比PAA-UCNP具有更長的血液循環(huán)時間，且主要富集在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中。通過血生化分析、組織切片和動物學行為的研究，發(fā)現(xiàn)上轉換發(fā)光納米材料在比較高注射劑量下(20mg/kg)基本未表現(xiàn)出明顯的毒性。 第五章：基于上轉換發(fā)光納米材料，我們還發(fā)展了一種光磁復合多功能納米材料用于多模式生物成像和治療。超小的四氧化三鐵納米顆粒(IONP)通過靜電作用力吸附在上轉換發(fā)光納米顆粒表面，形成UCNP-IONP復合物，然后在其表面原位生長出一層薄的金殼層。利用這種復合功能納米材料，我們在細胞水平上實現(xiàn)分子靶向的上轉換熒光成像、磁共振成像和暗場模式光學成像。功能復合納米材料表面的金殼層具有很強的表面等離子共振吸收，可以用于分子靶向或磁靶向下的光熱治療。另外我們還將PEG修飾的功能復合納米材料通過尾靜脈注射到小鼠體內(nèi)，實現(xiàn)了活體水平上的上轉換熒光和磁共振雙模態(tài)成像。 第六章：第五章中合成的光磁復合功能納米材料可被進一步用于活體水平上成像指導下的腫瘤光熱治療。我們發(fā)現(xiàn)該復合納米材料在磁場誘導下，在腫瘤部位具有和對照組相比提高了約8倍的高富集量。利用該材料的光吸收特性，在近紅外808nm激光的照射下，我們實現(xiàn)了磁靶向作用下活體水平上的高效腫瘤光熱治療。這個工作是第一次成功實現(xiàn)在成像模式指導下、磁場靶向作用下的活體水平腫瘤光熱治療。 第七章：前面工作中得到的這種基于稀土上轉換發(fā)光納米顆粒的光磁復合功能納米材料還可以被用作干細胞的追蹤和體內(nèi)定位控制。實驗結果表明該復合納米材料沒有對干細胞造成明顯的毒性，并且不會對干細胞的增殖和分化過程造成影響。利用上轉換熒光成像技術，第一次在活體水平上成功檢測到少于10個干細胞。同時在外加磁場作用下，功能復合納米材料標記的干細胞可以通過磁靶向作用在傷口部位大量進行富集，為干細胞在組織修復等方面的應用帶來新的機遇。 第八章：通過改變元素摻雜種類，我們還合成了發(fā)射紫外光的上轉換發(fā)光納米材料，并在其表面層層包裹修飾上SiO_2和TiO_2，得到UCNP@SiO_2@TiO_2納米顆粒。該復合結構納米顆粒在980nm激光照射下通過FRET方式產(chǎn)生活性氧自由基，并可用于近紅外光誘導下的光動力治療。 第九章：我們以上轉換發(fā)光納米材料為基底，將含有拉曼分子的金納米顆粒吸附在其表面，再在原位生長一層金殼層形成功能復合納米材料。利用這一納米結構，我們初步實現(xiàn)了基于UCNP@Au的功能復合納米材料的上轉換熒光和表面增強拉曼(SERS)的多色和多模式成像。該材料有望在細胞和活體水平上進一步得到廣泛的應用。 第十章：除了稀土上轉換材料方面的工作外，我們還運用層層自組裝的方法將PEG修飾在導電高分子PEDOT:PSS表面，將這種具有強近紅外光吸收的有機納米材料用于活體水平上的光熱治療，并對其長期毒理學性質進行了仔細研究。該工作第一次報道了有機導電高分子納米材料在活體水平上光熱治療，后續(xù)相關工作還在進一步研究中。 總之，本論文對稀土發(fā)光納米材料及以之為基底構建的復合功能納米材料在生物成像、腫瘤物理治療、干細胞研究等多方面的應用進行了較為系統(tǒng)的探討，我們的研究結果鼓舞了這一類功能納米材料在生物醫(yī)學中進一步的深入研究。
【學位單位】：蘇州大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2012
【中圖分類】：R318.08;TB383.1
【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 引言
    1.2 分子影像技術
        1.2.1 有機熒光染料
        1.2.2 半導體量子點
        1.2.3 碳納米材料
    1.3 稀土上轉換發(fā)光材料
        1.3.1 上轉換發(fā)光機制
        1.3.2 上轉換發(fā)光材料的基質
        1.3.3 上轉換發(fā)光納米材料的制備方法
        1.3.4 上轉換發(fā)光納米材料的表面修飾
        1.3.5 上轉換發(fā)光納米材料的生物應用
    1.4 本論文選題依據(jù)和研究內(nèi)容
    參考文獻
第二章 ：聚乙二醇（PEG）修飾的上轉換發(fā)光納米材料用于高靈敏多色活體成像
    2.1 引言
    2.2 實驗部分
        2.2.1 實驗試劑
        2.2.2 實驗步驟
        2.2.3 儀器表征
    2.3 實驗結果與討論
        2.3.1 上轉換發(fā)光納米材料的合成與表面修飾
        2.3.2 多色上轉換熒光成像
        2.3.3 多色淋巴循環(huán)上轉換熒光成像
        2.3.4 多色細胞標記和追蹤
        2.3.5 上轉換熒光成像和量子點熒光成像靈敏度比較
    2.4 本章小結
    參考文獻
第三章 基于能量共振轉移方式的多色上轉換熒光成像
    3.1 引言
    3.2 實驗部分
        3.2.1 實驗試劑
        3.2.2 實驗步驟
        3.2.3 儀器表征
    3.3 結果與討論
        3.3.1 上轉換發(fā)光納米材料合成與表征
        3.3.2 染料分子在上轉換發(fā)光納米材料表面的裝載量
        3.3.3 基于上轉換發(fā)光納米材料的能量共振轉移（LRET）
        3.3.4 UCNP-LRRT 多色成像
    3.4 本章小結
    參考文獻
第四章 ：功能化修飾的上轉換發(fā)光納米材料的活體生物分布成像及長期毒性研究
    4.1 引言
    4.2 實驗部分
        4.2.1 實驗試劑
        4.2.2 實驗步驟
        4.2.3 儀器表征
    4.3 實驗結果與討論
        4.3.1 上轉換發(fā)光納米材料合成及表面修飾
        4.3.2 上轉換發(fā)光納米材料在體內(nèi)的血液循環(huán)
        4.3.3 上轉換發(fā)光納米材料的活體成像
        4.3.4 上轉換發(fā)光納米材料的生物分布
        4.3.5 上轉換發(fā)光納米材料的毒性研究
    4.4 本章小結
    參考文獻
第五章 多功能上轉換熒光復合納米材料用于多模態(tài)成像和雙靶向的光熱治療
    5.1 引言
    5.2 實驗部分
        5.2.1 實驗試劑
        5.2.2 實驗步驟
        5.2.3 儀器表征
    5.3 實驗結果與討論
        5.3.1 功能復合納米材料的合成與表征
        5.3.2 功能復合納米材料的光學和磁學性質
        5.3.3 功能復合納米材料在細胞水平上多模態(tài)成像
        5.3.4 功能復合納米材料用于雙靶向光熱治療
        5.3.5 功能復合納米材料用于雙模態(tài)活體成像
        5.3.6 功能復合納米材料用于多模態(tài)淋巴循環(huán)成像
    5.4 本章小結
    參考文獻
第六章 上轉換熒光/磁共振雙重成像模式指導下功能復合納米材料用于磁靶向光熱治療
    6.1 引言
    6.2 實驗部分
        6.2.1 實驗試劑
        6.2.2 實驗步驟
        6.2.3 儀器表征
    6.3 實驗結果與討論
        6.3.1 功能復合納米材料的合成與表面修飾
        6.3.2 PEG-MFNP 和 PEG-Au 納米棒的光學穩(wěn)定性比較
        6.3.3 PEG-MFNP 在體內(nèi)的血液循環(huán)
        6.3.4 成像模式指導下磁靶向作用
        6.3.5 PEG-MFNP 在體內(nèi)的生物分布
        6.3.6 成像模式指導和磁靶向作用下的光熱治療
        6.3.7. 功能復合納米材料的生物安全性
    6.4 本章小結
    參考文獻
第七章 基于上轉換熒光的功能復合納米材料用于干細胞多模式成像與追蹤
    7.1 引言
    7.2 實驗部分
        7.2.1 實驗試劑
        7.2.2 實驗步驟
        7.2.3 儀器表征
    7.3 實驗結果與討論
        7.3.1 PEG 修飾的功能復合納米材料（PEG-MFNP）制備
        7.3.2 PEG 修飾的 MFNP 標記干細胞與追蹤
        7.3.3 PEG 修飾的 MFNP 對干細胞毒性的影響
        7.3.4 干細胞組織分化
        7.3.5 活體干細胞的追蹤與多模態(tài)成像
        7.3.6 PEG-MFNP 標記干細胞的應用
    7.4 本章小結
    參考文獻
2@TiO₂功能復合納米材料合成和光動力治療初步研究'>第八章 UCNPs@SiO₂@TiO₂功能復合納米材料合成和光動力治療初步研究
    8.1 引言
    8.2 實驗部分
        8.2.1 實驗試劑
        8.2.2 實驗步驟
        8.2.3 儀器表征
    8.3 實驗結果與討論
2@ TiO₂復合納米材料的合成與表征'>        8.3.1 UCNPs@SiO₂@ TiO₂復合納米材料的合成與表征
2@ TiO₂復合納米材料的表面修飾'>        8.3.2 UCNPs@SiO₂@ TiO₂復合納米材料的表面修飾
2@ TiO₂復合納米材料活性氧的測定'>        8.3.3 UCNPs@SiO₂@ TiO₂復合納米材料活性氧的測定
2@ TiO₂復合納米材料的細胞毒性'>        8.3.4 UCNPs@SiO₂@ TiO₂復合納米材料的細胞毒性
        8.3.5 細胞光動力治療
    8.4 結論
    參考文獻
第九章 基于 UCNP@Au 功能復合納米材料用于上轉換熒光和表面增強拉曼雙模式成像
    9.1 引言
    9.2 實驗部分
        9.2.1 實驗試劑
        9.2.2 實驗步驟
        9.2.3 儀器表征
    9.3 結果與討論
        9.3.1 上轉換發(fā)光納米材料合成與表征
        9.3.2 UCNP@Au 功能復合納米材料的合成
        9.3.3 UCNP@Au 功能復合納米材料的熒光和拉曼性質的研究
        9.3.4 UCNP@Au 功能復合納米材料拉曼成像
    9.4 本章小結
    參考文獻
第十章 聚乙二醇修飾的有機納米顆粒用于高效的活體光熱治療
    10.1 引言
    10.2 實驗部分
        10.2.1 實驗試劑
        10.2.2 實驗步驟
        10.2.3 儀器表征
    10.3 實驗結果與討論
        10.3.1 PEDOT:PSS-PEG 合成與表征
        10.3.2 PEDOT:PSS-PEG 的細胞毒性
        10.3.3 PEDOT:PSS-PEG 在體內(nèi)的血液循環(huán)
        10.3.4 Cy5 標記的 PEDOT:PSS 有機高分子生物成像
        10.3.5 PEDOT:PSS-PEG 在體內(nèi)的生物分布
        10.3.6 PEDOT:PSS-PEG 熱致成像
        10.3.7 光熱治療
        10.3.8 PEDOT:PSS-PEG 生物安全性
    10.4 本章小結
    參考文獻
第十一章 論文總結與展望
    11.1 論文總結
    11.2 論文的創(chuàng)新點
    11.3 研究展望
攻讀學位期間本人出版或公開發(fā)表的論著、論文
致謝

【引證文獻】

相關博士學位論文 前1條

1 吳世嘉;基于上轉換熒光納米探針的高靈敏微生物毒素檢測方法研究[D];江南大學;2013年

相關碩士學位論文 前1條

1 馬介炳;稀土摻雜LaF_3上轉換納米粒子的制備及其在生物成像中的應用[D];上海交通大學;2013年

本文編號：2869957