發(fā)布時(shí)間：2020-10-26 16:44

　　 銅是人體必需微量元素,研究表明適量的銅離子能有效促進(jìn)骨組織再生和血管生成,且具有良好的抗菌性能,被廣泛用于生物材料改性。然而,正因?yàn)殂~參與人體的多項(xiàng)生理功能,過量時(shí)會(huì)抑制細(xì)胞的生物學(xué)功能或者對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性;而銅含量過低又不能發(fā)揮良好的促成骨、成血管和抗菌性能。針對(duì)這一問題,本論文研究了銅離子濃度對(duì)不同細(xì)胞和細(xì)菌行為的影響;利用等離子浸沒離子注入技術(shù)(Plasma immersion ion implantation,PIII)和熱處理,在醫(yī)用鈦表面制備銅離子注入改性層和銅摻雜的二氧化鈦(TiO_2)層并探究其理化性能和生物學(xué)性能。論文的主要研究結(jié)果如下:1.利用不同濃度的銅離子溶液分別與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)、小鼠成骨細(xì)胞(MC3T3-E1)、大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(rBMSCs)、金黃色葡萄球菌(S.aureus)和大腸桿菌(E.coli)共培養(yǎng),研究銅離子濃度對(duì)細(xì)胞、細(xì)菌行為的影響。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,不同細(xì)胞對(duì)銅離子的耐受能力大小依次是HUVECsMC3T3-E1rBMSCs。在安全濃度范圍內(nèi),升高銅離子溶液濃度,能夠促進(jìn)HUVECs的遷移和體外成血管能力;當(dāng)銅離子濃度達(dá)到一定值時(shí),繼續(xù)升高銅離子濃度對(duì)HUVECs的促進(jìn)作用減緩。此外,低濃度銅離子能夠促進(jìn)rBMSCs早期的成骨分化和成骨相關(guān)基因的表達(dá)。細(xì)菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,銅離子對(duì)兩種細(xì)菌的抗菌濃度存在閾值,當(dāng)銅離子濃度低于臨界值,銅離子的抗菌性能較弱;當(dāng)銅離子濃度高于臨界值,銅的抗菌性能顯著提高。上述結(jié)果揭示銅離子的成骨、血管再生和抗菌性能的相關(guān)濃度,可指導(dǎo)銅摻雜生物材料的研究,同時(shí)也為其他類似的研究提供一定的參考價(jià)值。2.利用PIII技術(shù)將銅引入到醫(yī)用鈦表面。改性鈦表面的耐腐蝕性能有所提高,銅離子能夠穩(wěn)定的釋放。鈦表面含銅較低的樣品對(duì)rBMSCs和HUVECs的增殖有促進(jìn)作用,但對(duì)S.aureus和E.coli沒有抗菌能力;隨著離子注入時(shí)間的延長,鈦表面含銅量較高的樣品的抗菌能力顯著提高,同時(shí)也未產(chǎn)生明顯細(xì)胞毒性。因此,通過合理控制鈦表面的銅含量,可以獲得兼具良好抗菌性能和生物相容性的鈦植入材料。3.對(duì)銅離子注入改性的鈦進(jìn)行熱處理得到銅摻雜的TiO_2層。熱處理后,鈦表面生成的金紅石相的TiO_2,提高熱處理溫度有利于TiO_2晶粒的生長。與純鈦相比,銅離子注入有利于表面TiO_2晶粒的生長。體外細(xì)菌試驗(yàn)表明,在可見光照射下,銅摻雜的TiO_2具有光催化抗菌性能。
【學(xué)位單位】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海硅酸鹽研究所)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R318.08
【部分圖文】：

圖 1.1 不同細(xì)菌體內(nèi)銅平衡模型[27]Fig 1.1 Model of copper homeostasis in various species of bacteria（二） 銅的促血管再生功能植入體植入人體后會(huì)不可避免地引起周圍機(jī)體組織和血管的損傷。血管對(duì)于傷口愈合以及植入體與基體組織的結(jié)合都具有重要作用，其可以運(yùn)輸養(yǎng)分，抑制炎癥反應(yīng)[28]。血管生成受到部分生長因子的調(diào)節(jié)，例如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板衍生因子（PDGF）、血管生成素（angiogenin）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、血小板來源的內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（PD-ECGF）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）和纖維母細(xì)胞生長因子（hFGF）等。其中，VEGF 是最重要的促進(jìn)成血管因子，能夠直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和分裂。hFGF-1 是一種多功能蛋白復(fù)合物，其 C2A 與銅離子具有良好的親和性。圖 1.2 為銅調(diào)節(jié)細(xì)胞成血管的示意圖。研究表明，銅能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，有利于血管生成。

圖 1.2 銅調(diào)節(jié)真核細(xì)胞成血管過程的示意圖[31]Fig 1.2 Scheme of angiogenesis regulation by copper in eukaryotic cells（三） 銅的促進(jìn)骨組織再生功能銅對(duì)人體的骨組織再生具有重要作用。文獻(xiàn)報(bào)道[32]，銅離子能夠刺激骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為骨組織細(xì)胞，增強(qiáng)骨組織再生細(xì)胞的活性，同時(shí)提高破骨細(xì)胞的增殖能力，有利于新骨再生。鈦及其合金具有很好的機(jī)械性能、耐腐蝕能力和生物相容性被廣泛用作骨組織替換材料。然而，鈦及其合金屬于生物惰性材料，對(duì)植入體與骨組織之間的結(jié)合沒有促進(jìn)作用。將一定量的銅摻入到鈦材料表面后，可賦予材料生物活性，促進(jìn)與骨組織的結(jié)合和骨再生。研究表明銅能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞對(duì) Runx2(Runt-related transcription factor 2)的表達(dá)。Runx2 是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，能夠促進(jìn)配體蛋白質(zhì)（Wnt）和骨成型蛋白（BMP）信號(hào)通路表達(dá)，從而增強(qiáng)骨組織再生的能力。此外，銅也能促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的 BMP-2 因子

）陽極氧化法 陽極氧化工藝成熟，原理是通過電場作用，在材，得到的涂層與基體的結(jié)合較強(qiáng)[84]。鈦及其合金經(jīng)過陽極氧化鈦材料表面的生物活性、促進(jìn)羥基磷灰石的形成[85-87]。）物理表面改性）常用的機(jī)械表面改性方法 包括切削、磨削、拋光和噴砂[88, 89后，可獲得清潔的表面、改變材料表面的形貌和粗糙度。）等離子體噴涂 等離子體噴涂技術(shù)廣泛用于陶瓷涂層的制備。涂技術(shù)包括大氣等離子體噴涂[90]、真空等離子體噴涂[91, 92]或[93, 94]。等離子體噴涂的技術(shù)原理如圖 1.3。通過調(diào)節(jié)等離子體度及噴涂距離，可以得到不同性能的涂層。利用等離子體噴涂O3[84, 95, 96]和ZrO2[97, 98]噴涂到鈦及其合金表面，從而提高其表面抗腐蝕性能；也可以將羥基磷灰石[99, 100]或 CaO-SiO2[101, 102]等表面，可以提高其表面的生物活性。
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