石墨烯及其衍生物因其獨特的理化性質,在生物醫(yī)學領域具有廣闊的應用前景,包括藥物遞送、基因轉染、抗菌、生物成像、光熱治療等。由于存在大的比表面積,進入機體后石墨烯會吸附各種生物大分子,這些生物大分子將賦予石墨烯新的生物學身份,因此研究石墨烯與蛋白質的相互作用是理解石墨烯生物效應和指導石墨烯安全應用的重要基礎。作為潛在的抗菌藥物,石墨烯可以通過力學作用破壞細胞膜或者誘導氧化應激殺死細菌,然而光照對石墨烯抗菌能力的影響和相關機制仍有待探索。作為一種新型的熒光探針,石墨烯量子點(GQD)可用于成像、分析、檢測等領域,但是其安全性及機制仍有待研究。在本論文中,通過實驗與理論模擬相結合,我們研究了石墨烯吸附血液蛋白的過程及機制,并發(fā)展石墨烯用于治療蛋白質誤折疊相關的疾病。隨后,分析了氧化石墨烯(GO)光照下的抗菌能力以及材料在生物環(huán)境中的光轉化,并初步探討其作用機制。最后,系統(tǒng)地研究了GQD光照前后細胞氧化應激狀態(tài)的變化、機制以及生物學效應。本論文主要的研究方法、內容和結論如下:1、通過實驗(原子力顯微鏡、熒光光譜、表面等離子共振技術等)和理論模擬(分子動力學模擬)相結合,首先研究了石墨烯對血液中四種高豐度蛋白質的動力學吸附。結果發(fā)現(xiàn),相比于碳納米管,石墨烯具有極強的吸附蛋白質能力,石墨烯對不同蛋白質表現(xiàn)出不同的負載量、親和力、吸附模式,表明石墨烯吸附蛋白質具有選擇性。分子動力學模擬的結果表明除了疏水相互作用,石墨烯的π平面與蛋白質芳香性氨基酸之間的π-π相互作用是吸附過程的主要導向力。而且蛋白質的吸附可以顯著降低石墨烯的細胞毒性。本工作對理解石墨烯的生物效應機制和發(fā)展其生物醫(yī)學應用具有重要的意義。2、基于對石墨烯和蛋白質相互作用的理解,進一步研究了石墨烯對阿爾茨海默病(AD)中成熟的淀粉樣纖維的清除作用。目前,關于阿爾茨海默病并無有效的治療方法,臨床上只能改善AD的某些癥狀,但無法從根本上阻止病情的逐步惡化。本工作發(fā)現(xiàn)GO不僅能夠抑制Aβ單體的纖維化,而且能夠破壞成熟的淀粉樣纖維,而Aβ蛋白纖維化則是AD主要的病理學特征,因此GO可以作為一種AD的潛在藥物。分子動力學模擬的結果顯示石墨烯片層既能夠嵌入到淀粉樣纖維中,也能夠將Aβ單體從纖維中逐步抽提。最后,細胞實驗證實GO能夠降低Aβ纖維引起的氧化應激和細胞毒性。本工作通過研究石墨烯與淀粉樣蛋白的作用過程及機制,表明石墨烯可以作為一種潛在藥物用于治療AD等蛋白質構象疾病。3、隨后研究了GO在太陽光光照下的抗菌機制及材料自身的光轉化過程。作為一種新型的潛在抗菌藥物,石墨烯抗菌機制主要包括石墨烯與細胞膜的相互作用以及石墨烯誘導的氧化應激。本工作發(fā)現(xiàn)在太陽光光照下GO的抗菌活性顯著增強。借助電子自旋共振光譜,檢測到光照下GO產(chǎn)生了強氧化性,能夠快速氧化一系列的抗氧化劑,并且發(fā)現(xiàn)強氧化性直接來自于光生空穴。最后,紫外-可見光譜、X射線光電子能譜等證實大量滯留在GO表面的光生電子可以顯著加快GO自身的光還原過程。本工作首次報道了光照可以顯著增強GO的抗菌能力,并且揭示了新的抗菌機制,有助于進一步拓展石墨烯及其衍生物在抗菌領域的應用。4、最后,系統(tǒng)地研究了GQD這一特殊的石墨烯衍生物在光照前后抗氧化/促氧化活性的轉換及機制。發(fā)現(xiàn)GQD能夠有效清除活性氧,從而保護細胞免受氧化應激的損傷。但是,在405 nm激發(fā)光的照射下,GQD具有顯著的氧化性;使用電子自旋共振光譜首次發(fā)現(xiàn)了GQD光照后產(chǎn)生多種自由基并分析其作用機制,發(fā)現(xiàn)單線態(tài)氧來源于光照后產(chǎn)生的電子轉移和能量轉移,羥基自由基和超氧陰離子來源于電子激發(fā)后產(chǎn)生的電子-空穴對。光照產(chǎn)生的自由基加劇了細胞的脂質過氧化,并且嚴重破壞了細胞的氧化還原平衡,從而表現(xiàn)出明顯的光毒性。本工作發(fā)現(xiàn)了不同環(huán)境下石墨烯量子點抗氧化/促氧化活性的轉換,并探討其作用機制,為GQD的合理應用提供了理論基礎。在本論文中,我們研究了石墨烯及其衍生物與蛋白質的相互作用以及在蛋白質構象疾病中的應用;發(fā)現(xiàn)光照可以顯著增加石墨烯的抗菌活性,揭示其抗菌活性的增強源于光生空穴;探討了不同環(huán)境下石墨烯量子點抗氧化/促氧化的轉換和機制。本論文對理解這種新型的二維碳納米材料的生物效應及發(fā)展其潛在生物應用具有重要的意義。
【學位單位】：蘇州大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2016
【中圖分類】：O613.71;R318
【部分圖文】：

圖 1-1 幾種主要的石墨烯衍生物及其結構特征[29]單層石墨烯在電學、力學等方面獨特的性質已經(jīng)引起了人們廣泛的關注[1-4]。目前，石墨烯的制備方法主要包括機械剝離法、化學氣相沉積法、晶體外延生長法、氧化石墨還原法[31-34]等。理想的單層石墨烯由平面六邊形晶格組成，石墨分子可以被看作是多層石墨烯推垛在一起。石墨烯片層中每個碳原子均為 sp2雜化，并貢獻出一個電子以形成大 π 鍵[35-37]，π 電子可以在平面間自由移動，使石墨烯具有良好的導電性。少數(shù)層石墨烯可以被認為是由 2-10 層片狀石墨烯堆垛而成。最初，少數(shù)層石墨烯只是作為單層石墨烯的副產(chǎn)物或前體，但是，其特殊的電學性能使其在納米電子學領域獲得了人們廣泛的關注。以雙層石墨烯為例，過去人們認為天然石墨主要采用 AB 堆積方式。但是，2009 年，Liu 等[38]利用高分辨率透射電鏡首次發(fā)現(xiàn)了 AA 堆積模式的雙層石墨烯。隨后，少數(shù)層石墨烯的各種堆積方式相繼報道[39-41]，說明電子傳導的性質與層間相互作用和堆積方式有很大的關系。

圖 1-2 納米顆粒在聚集、過濾或干燥過程中穩(wěn)定性的變化對比表面積的影響[29]（A）球狀納米顆粒（B）片狀納米顆粒是石墨烯及其衍生物的另一個重要參數(shù)，因為它與比表面的石墨烯來說，可以用簡單的公式 A/m = 2/ρd 來表示兩者A/m 表示單位質量的比表面積；ρ 表示材料材料密度；d厚度可以由 d=Nlayerd1計算得出，Nlayer就是石墨烯片層數(shù)度，即 0.34 nm。說明石墨烯的比表面積與層數(shù)呈反比。力隨著層數(shù)的增加而逐漸降低。在表征過程中，我們常常母等基底上使用原子力顯微鏡進行表征。墨烯的比表面積沒有影響，但是尺寸的變化與細胞對材料

第一章 石墨烯及其衍生物與生物環(huán)境的相互作用及其應用另外，石墨烯也可以吸附一些內源性或外源性的金屬離子[64-66]，經(jīng)過修飾的石墨烯可以通過螯合的方式結合一些金屬離子用于成像、治療應用[66]，比如，吸附銅離子可用于介導與 DNA的相互作用[65]。1.4.2 核酸石墨烯及其衍生物與核酸的相互作用在生物分析領域已取得了一系列重要的進展。2009 年，Lu 等人[67]首次報道了石墨烯對單鏈 DNA 的吸附過程，并用于對目標 DNA 的檢測（圖 1-3）。結果發(fā)現(xiàn)，GO 能夠吸附熒光標記的單鏈 DNA，并將其熒光信號淬滅；但是，當加入與單鏈 DNA 互補的 cDNA 以后，兩條單鏈DNA 迅速結合為剛性的雙鏈結構，淬滅的熒光信號得到恢復，因此可以用于DNA 的檢測。機制分析的結果發(fā)現(xiàn)[68]，單鏈 DNA 核苷酸中的堿基通過 π-π 相互作用吸附到石墨烯的疏水表面，但是 cDNA 引入后氫鍵的作用力使得兩條單鏈DNA 形成穩(wěn)定的雙鏈結構，并脫離石墨烯表面�；诖嗽�，人們設計了許多生物傳感器用于 DNA、蛋白等的分析檢測[69]。
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本文編號：2854548