石墨烯及其衍生物因其獨(dú)特的理化性質(zhì),在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景,包括藥物遞送、基因轉(zhuǎn)染、抗菌、生物成像、光熱治療等。由于存在大的比表面積,進(jìn)入機(jī)體后石墨烯會(huì)吸附各種生物大分子,這些生物大分子將賦予石墨烯新的生物學(xué)身份,因此研究石墨烯與蛋白質(zhì)的相互作用是理解石墨烯生物效應(yīng)和指導(dǎo)石墨烯安全應(yīng)用的重要基礎(chǔ)。作為潛在的抗菌藥物,石墨烯可以通過(guò)力學(xué)作用破壞細(xì)胞膜或者誘導(dǎo)氧化應(yīng)激殺死細(xì)菌,然而光照對(duì)石墨烯抗菌能力的影響和相關(guān)機(jī)制仍有待探索。作為一種新型的熒光探針,石墨烯量子點(diǎn)(GQD)可用于成像、分析、檢測(cè)等領(lǐng)域,但是其安全性及機(jī)制仍有待研究。在本論文中,通過(guò)實(shí)驗(yàn)與理論模擬相結(jié)合,我們研究了石墨烯吸附血液蛋白的過(guò)程及機(jī)制,并發(fā)展石墨烯用于治療蛋白質(zhì)誤折疊相關(guān)的疾病。隨后,分析了氧化石墨烯(GO)光照下的抗菌能力以及材料在生物環(huán)境中的光轉(zhuǎn)化,并初步探討其作用機(jī)制。最后,系統(tǒng)地研究了GQD光照前后細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài)的變化、機(jī)制以及生物學(xué)效應(yīng)。本論文主要的研究方法、內(nèi)容和結(jié)論如下:1、通過(guò)實(shí)驗(yàn)(原子力顯微鏡、熒光光譜、表面等離子共振技術(shù)等)和理論模擬(分子動(dòng)力學(xué)模擬)相結(jié)合,首先研究了石墨烯對(duì)血液中四種高豐度蛋白質(zhì)的動(dòng)力學(xué)吸附。結(jié)果發(fā)現(xiàn),相比于碳納米管,石墨烯具有極強(qiáng)的吸附蛋白質(zhì)能力,石墨烯對(duì)不同蛋白質(zhì)表現(xiàn)出不同的負(fù)載量、親和力、吸附模式,表明石墨烯吸附蛋白質(zhì)具有選擇性。分子動(dòng)力學(xué)模擬的結(jié)果表明除了疏水相互作用,石墨烯的π平面與蛋白質(zhì)芳香性氨基酸之間的π-π相互作用是吸附過(guò)程的主要導(dǎo)向力。而且蛋白質(zhì)的吸附可以顯著降低石墨烯的細(xì)胞毒性。本工作對(duì)理解石墨烯的生物效應(yīng)機(jī)制和發(fā)展其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用具有重要的意義。2、基于對(duì)石墨烯和蛋白質(zhì)相互作用的理解,進(jìn)一步研究了石墨烯對(duì)阿爾茨海默病(AD)中成熟的淀粉樣纖維的清除作用。目前,關(guān)于阿爾茨海默病并無(wú)有效的治療方法,臨床上只能改善AD的某些癥狀,但無(wú)法從根本上阻止病情的逐步惡化。本工作發(fā)現(xiàn)GO不僅能夠抑制Aβ單體的纖維化,而且能夠破壞成熟的淀粉樣纖維,而Aβ蛋白纖維化則是AD主要的病理學(xué)特征,因此GO可以作為一種AD的潛在藥物。分子動(dòng)力學(xué)模擬的結(jié)果顯示石墨烯片層既能夠嵌入到淀粉樣纖維中,也能夠?qū)β單體從纖維中逐步抽提。最后,細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)GO能夠降低Aβ纖維引起的氧化應(yīng)激和細(xì)胞毒性。本工作通過(guò)研究石墨烯與淀粉樣蛋白的作用過(guò)程及機(jī)制,表明石墨烯可以作為一種潛在藥物用于治療AD等蛋白質(zhì)構(gòu)象疾病。3、隨后研究了GO在太陽(yáng)光光照下的抗菌機(jī)制及材料自身的光轉(zhuǎn)化過(guò)程。作為一種新型的潛在抗菌藥物,石墨烯抗菌機(jī)制主要包括石墨烯與細(xì)胞膜的相互作用以及石墨烯誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。本工作發(fā)現(xiàn)在太陽(yáng)光光照下GO的抗菌活性顯著增強(qiáng)。借助電子自旋共振光譜,檢測(cè)到光照下GO產(chǎn)生了強(qiáng)氧化性,能夠快速氧化一系列的抗氧化劑,并且發(fā)現(xiàn)強(qiáng)氧化性直接來(lái)自于光生空穴。最后,紫外-可見(jiàn)光譜、X射線光電子能譜等證實(shí)大量滯留在GO表面的光生電子可以顯著加快GO自身的光還原過(guò)程。本工作首次報(bào)道了光照可以顯著增強(qiáng)GO的抗菌能力,并且揭示了新的抗菌機(jī)制,有助于進(jìn)一步拓展石墨烯及其衍生物在抗菌領(lǐng)域的應(yīng)用。4、最后,系統(tǒng)地研究了GQD這一特殊的石墨烯衍生物在光照前后抗氧化/促氧化活性的轉(zhuǎn)換及機(jī)制。發(fā)現(xiàn)GQD能夠有效清除活性氧,從而保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損傷。但是,在405 nm激發(fā)光的照射下,GQD具有顯著的氧化性;使用電子自旋共振光譜首次發(fā)現(xiàn)了GQD光照后產(chǎn)生多種自由基并分析其作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)單線態(tài)氧來(lái)源于光照后產(chǎn)生的電子轉(zhuǎn)移和能量轉(zhuǎn)移,羥基自由基和超氧陰離子來(lái)源于電子激發(fā)后產(chǎn)生的電子-空穴對(duì)。光照產(chǎn)生的自由基加劇了細(xì)胞的脂質(zhì)過(guò)氧化,并且嚴(yán)重破壞了細(xì)胞的氧化還原平衡,從而表現(xiàn)出明顯的光毒性。本工作發(fā)現(xiàn)了不同環(huán)境下石墨烯量子點(diǎn)抗氧化/促氧化活性的轉(zhuǎn)換,并探討其作用機(jī)制,為GQD的合理應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。在本論文中,我們研究了石墨烯及其衍生物與蛋白質(zhì)的相互作用以及在蛋白質(zhì)構(gòu)象疾病中的應(yīng)用;發(fā)現(xiàn)光照可以顯著增加石墨烯的抗菌活性,揭示其抗菌活性的增強(qiáng)源于光生空穴;探討了不同環(huán)境下石墨烯量子點(diǎn)抗氧化/促氧化的轉(zhuǎn)換和機(jī)制。本論文對(duì)理解這種新型的二維碳納米材料的生物效應(yīng)及發(fā)展其潛在生物應(yīng)用具有重要的意義。
【學(xué)位單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2016
【中圖分類】：O613.71;R318
【部分圖文】：

圖 1-1 幾種主要的石墨烯衍生物及其結(jié)構(gòu)特征[29]單層石墨烯在電學(xué)、力學(xué)等方面獨(dú)特的性質(zhì)已經(jīng)引起了人們廣泛的關(guān)注[1-4]。目前，石墨烯的制備方法主要包括機(jī)械剝離法、化學(xué)氣相沉積法、晶體外延生長(zhǎng)法、氧化石墨還原法[31-34]等。理想的單層石墨烯由平面六邊形晶格組成，石墨分子可以被看作是多層石墨烯推垛在一起。石墨烯片層中每個(gè)碳原子均為 sp2雜化，并貢獻(xiàn)出一個(gè)電子以形成大 π 鍵[35-37]，π 電子可以在平面間自由移動(dòng)，使石墨烯具有良好的導(dǎo)電性。少數(shù)層石墨烯可以被認(rèn)為是由 2-10 層片狀石墨烯堆垛而成。最初，少數(shù)層石墨烯只是作為單層石墨烯的副產(chǎn)物或前體，但是，其特殊的電學(xué)性能使其在納米電子學(xué)領(lǐng)域獲得了人們廣泛的關(guān)注。以雙層石墨烯為例，過(guò)去人們認(rèn)為天然石墨主要采用 AB 堆積方式。但是，2009 年，Liu 等[38]利用高分辨率透射電鏡首次發(fā)現(xiàn)了 AA 堆積模式的雙層石墨烯。隨后，少數(shù)層石墨烯的各種堆積方式相繼報(bào)道[39-41]，說(shuō)明電子傳導(dǎo)的性質(zhì)與層間相互作用和堆積方式有很大的關(guān)系。

圖 1-2 納米顆粒在聚集、過(guò)濾或干燥過(guò)程中穩(wěn)定性的變化對(duì)比表面積的影響[29]（A）球狀納米顆粒（B）片狀納米顆粒是石墨烯及其衍生物的另一個(gè)重要參數(shù)，因?yàn)樗c比表面的石墨烯來(lái)說(shuō)，可以用簡(jiǎn)單的公式 A/m = 2/ρd 來(lái)表示兩者A/m 表示單位質(zhì)量的比表面積；ρ 表示材料材料密度；d厚度可以由 d=Nlayerd1計(jì)算得出，Nlayer就是石墨烯片層數(shù)度，即 0.34 nm。說(shuō)明石墨烯的比表面積與層數(shù)呈反比。力隨著層數(shù)的增加而逐漸降低。在表征過(guò)程中，我們常常母等基底上使用原子力顯微鏡進(jìn)行表征。墨烯的比表面積沒(méi)有影響，但是尺寸的變化與細(xì)胞對(duì)材料

第一章 石墨烯及其衍生物與生物環(huán)境的相互作用及其應(yīng)用另外，石墨烯也可以吸附一些內(nèi)源性或外源性的金屬離子[64-66]，經(jīng)過(guò)修飾的石墨烯可以通過(guò)螯合的方式結(jié)合一些金屬離子用于成像、治療應(yīng)用[66]，比如，吸附銅離子可用于介導(dǎo)與 DNA的相互作用[65]。1.4.2 核酸石墨烯及其衍生物與核酸的相互作用在生物分析領(lǐng)域已取得了一系列重要的進(jìn)展。2009 年，Lu 等人[67]首次報(bào)道了石墨烯對(duì)單鏈 DNA 的吸附過(guò)程，并用于對(duì)目標(biāo) DNA 的檢測(cè)（圖 1-3）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GO 能夠吸附熒光標(biāo)記的單鏈 DNA，并將其熒光信號(hào)淬滅；但是，當(dāng)加入與單鏈 DNA 互補(bǔ)的 cDNA 以后，兩條單鏈DNA 迅速結(jié)合為剛性的雙鏈結(jié)構(gòu)，淬滅的熒光信號(hào)得到恢復(fù)，因此可以用于DNA 的檢測(cè)。機(jī)制分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)[68]，單鏈 DNA 核苷酸中的堿基通過(guò) π-π 相互作用吸附到石墨烯的疏水表面，但是 cDNA 引入后氫鍵的作用力使得兩條單鏈DNA 形成穩(wěn)定的雙鏈結(jié)構(gòu)，并脫離石墨烯表面�；诖嗽�，人們?cè)O(shè)計(jì)了許多生物傳感器用于 DNA、蛋白等的分析檢測(cè)[69]。
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本文編號(hào)：2854548