發(fā)布時間：2020-10-13 17:32

　　 在日常生活中,細菌可以幫助人類做很多有用的事情,例如分解垃圾、凈化水質(zhì)、合成多種維生素等。然而,部分細菌能夠引起全身性感染疾病,如幽門螺桿菌感染會引發(fā)胃炎,部分患者會出現(xiàn)胃潰瘍,甚至出現(xiàn)胃癌。因此大量種類的抗生素,如β內(nèi)酰胺類、糖肽類等在臨床被用于治療各種細菌感染。然而,由于抗菌藥物的廉價和易獲得性使其成為被濫用最嚴重的藥物,從而導致細菌耐藥性產(chǎn)生。因此,合成和篩選新的抗菌藥物勢在必行。近年來,新型納米材料的抗菌活性引起了研究者廣泛的關(guān)注,例如,碳納米管、石墨烯、水凝膠、金屬有機骨架(Metal-Organic Framework,MOF)等。而其中MOF尤其受到關(guān)注,這主要得益于其良好的生物可降解性,在體內(nèi)MOF材料通過生物降解的方式使具有抗菌活性的金屬離子逐漸緩釋,有效避免了高濃度金屬離子的毒性。然而,MOF抗菌活性的研究尚處于起步階段,這主要是因為大多數(shù)MOF水溶性和水穩(wěn)定性較差,從而限制了 MOF生物活性的深入研究�；谝陨涎芯勘尘�,本論文開展了以下工作:首先,利用4種極性較大的季銨鹽型兩性羧酸配體N-羧乙基-(3,5-二羧酸)溴化吡啶(H3CedcpBr)、N-羧甲基-(3,5-二羧酸)溴化吡啶(H3CmdcpBr)、4-竣基-(3,5-二羧酸芐基)溴化吡啶(H3CdcbpBr)、3-羧基-(3,5-二羧酸芐基)溴化吡啶(H3CdcbpBr)、輔助配體4,4'-聯(lián)吡啶(bipy)和鄰菲羅啉(phen)與金屬離子Ag(Ⅰ)、Cu(Ⅱ)和Zn(Ⅱ)反應構(gòu)筑得到了6個MOF化合物,分別為[Ag2(Cedcp)]n(1),{[Ag4(Cmdcp)2(H20)4]·4H20}n(2),[Cu(Cdcbp)(bipy)(H20)2]n(3),[Cu(Cdcbp)(bipy)(H20)]n(4),[Cu(Cdcbp)2(phen)·4H20]n(5)和[Zn(Cdcbp)2(bipy)2·H2O]n(6)�；衔�1-6通過紅外光譜、元素分析、X-射線單晶衍射進行了結(jié)構(gòu)表征。單晶結(jié)構(gòu)分析表明,化合物1為三維結(jié)構(gòu),化合物2、3、4和6為兩維結(jié)構(gòu),化合物5為一維結(jié)構(gòu)。此類化合物中金屬離子均被有機配體層層包裹,并且表現(xiàn)出良好的水穩(wěn)定性和水溶性,為其抗菌活性的研究提供了可能性。其次,采用微量肉湯培養(yǎng)稀釋法對合成出的6個MOF進行了 8個菌種的活性初篩。初篩實驗結(jié)果表明,基于Ag(Ⅰ)構(gòu)建的MOF 1和2有顯著的抗菌活性。MOF 1(18.68 μM)對痤瘡丙酸桿菌ATCC6919和金黃色葡萄球菌ATCC25923的抑菌率分別為86.86±0.16%和87.67±0.28%,對其他菌種無明顯活性。而MOF 2(10.04 μM)對每種菌的抑菌率均在70%以上,且對大腸埃希菌ATCC25922、白色念珠菌ATCC2002和銅綠假單胞桿菌ATCC27853這三種菌的抑菌率均在90%以上。最后,我們對MOF 1和2的抗菌活性進行了深入的研究。金黃色葡萄球菌的SEM實驗結(jié)果表明:兩種MOF均可使細菌形態(tài)發(fā)生明顯的變化,證明MOF 1和2具有顯著的抗菌活性。MOF 1和2的溶血毒性實驗結(jié)果表明,MOF 1的溶血毒性極低,溶血率僅為2.03±1.08%(18.90μM),而MOF 2溶血率為16.90±2.34%(10.04 μM)。我們還探究了兩種MOF及其組分的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)。結(jié)果表明,MOF1對痤瘡丙酸桿菌和金黃色葡萄球菌的MIC值均為37.84 μM;MOF 2對8種菌的MIC在2.51～10.04 μM之間,而配體無明顯抗菌活性,Ag+的MIC值要遠遠高于兩種MOF,說明形成MOF結(jié)構(gòu)是抗菌活性的必要條件,同時部分抗菌活性可能來源于Ag+的釋放。最后進行了MOF1和2的大腸埃希菌殺菌動力學實驗,實驗結(jié)果表明,MOF 2在極短的時間(60 min)即可發(fā)揮抗菌作用。綜上所述,本論文設(shè)計合成了 6個具有良好水溶性的MOF材料,并研究了其對8種菌的抗菌活性進行的初篩,結(jié)果顯示基于Ag+構(gòu)建的MOF較Ag+和配體具有更好的抗菌活性。因所合成出的化合物的數(shù)量較少,目前很難得出明確的構(gòu)效關(guān)系,但是,本課題的研究對于合成和篩選新型MOF用于抗菌活性研究具有一定的指導意義。
【學位單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R318.08;O641.4
【部分圖文】：

Ｍｍ?ｃｌｕｓｔｅｒ?［Ｃｏ，（Ｈ：〇Ｘ〇：ＣＲ）４（Ｈ：０）４］??Ａ舍??圖１．１?ＴＤＭ８—與鈷離子形成的多面體配位構(gòu)型（碳，灰色；氧，紅色；鈷，洋紅色）??Ｆｉｇｕｒｅ?１．１?Ｔｈｅ?ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ?ｍｏｄｅ?ｏｆ?ｔｈｅ?ＴＤＭ８－?ａｎｉｏｎ?ａｎｄ?ｃｏｂａｌｔ?ｃａｔｉｏｎｓ?ｄｉｓｐｌａｙｉｎｇ?ｐｏｌｙｈｅｄｒａｌ??ｇｅｏｍｅｔｒｙ?（ｃａｒｂｏｎ，?ｇｒｅｙ；?ｏｘｙｇｅｎ，?ｒｅｄ；?ｃｏｂａｌｔ，?ｍａｇｅｎｔａ）．??２０１４年，Ｌｕ等人［４５］以含羥基和吡啶基的芳香羧酸為配體在水熱條件下合??成?了兩種新型的?Ａｇ?ＭＯＦｓ?［Ａｇ２（０－ＩＰＡ）（Ｈ２０），（Ｈ３０）］?（１，ＨＯ－Ｈ２ＩＰＡ?＝??５－ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｐｈｔｈａｌｉｃ?ａｃｉｄ）和［Ａｇ５（ＰＹＤＣ）２（ＯＨ）］?（２，Ｈ２ＰＹＤＣ?＝?ｐｙｒｉｄｉｎｅ－３，??５－ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ?ａｃｉｄ）。合成出的兩種ＭＯＦｓ具有由不同棒狀分子組成的三維結(jié)構(gòu)。??這兩種ＭＯＦｓ的結(jié)構(gòu)都有利于銀離子的緩慢釋放。作者分別選擇了革蘭氏陰性??菌大腸桿菌和革蘭氏陽性菌金黃色葡萄球菌作為模型，進行了一系列實驗研究。??采用光密度測定法［４６］測定化合物１和２的ＭＩＣ值�；衔铮焙停矊Υ竽c桿菌的??ＭＩＣ分別為５－１０和１０－１５?ｐｐｍ

??［Ａｇ２（Ｃｅｄｃｐ）］分子（圖２．１ａ）。在ＭＯＦ?１的空間結(jié)構(gòu)中，Ａｇ（ｌ）與Ａｇ（ｌ）之間通過??一個／＾５〇／２：／７３）－＜：００的兩個０進行鏈接，Ａｇ⑵與Ａｇ⑵之間通過一個??／／５〇７２：／７３）－ＣＯＯ?的兩個?０?和一個?／／５〇７２：；７３）－ＣＯＯ?的中?／／３－０?進行鏈接，Ａｇ⑴與??Ａｇ⑵之間通過一個妁（Ｗ）－ＣＯＯ，?一對／／５Ｇ／２：ａ７３）－ＣＯＯ中的一個羧基上；／３－０??和另一個羧基上的／７２－〇鏈接，如此鏈接在《軸方向形成一維鏈狀結(jié)構(gòu)（圖??２．１ｂ－ｅ）。該一維鏈狀結(jié)構(gòu)通過配體上羧基與相鄰的六根鏈相連，從而形成結(jié)構(gòu)??緊密的三維結(jié)構(gòu)（圖２．Ｉｆ）。化合物１的重要鍵長與鍵角詳見表２．２。??（ｄ）?．?？?．?？?．?（ｅ）?（ｆ）??？參??圖２．１?（ａ）?ＭＯＦ?１不對稱單元結(jié)構(gòu)；沿ｃ軸（ｂ）和ａ軸（ｃ）方向觀測到的Ａｇ＋與配體上的羧基??形成的一維鏈狀結(jié)構(gòu)；沿ｃ軸（ｄ）和ａ軸（ｅ）方向觀測到的Ａｇ＋與配體形成的一維鏈狀結(jié)構(gòu)；??（ｆ）化合物１沿〇軸觀察到的三維結(jié)構(gòu)，原子顏色：Ａｇ（ｌ）（藍綠色），Ａｇ（２）（綠松石色），??０?（紅色）

２．２．３?化合物［Ｃｕ（Ｃｄｃｂｐ）（ｂｉｐｙ）（Ｈ２０）２｜ｎ（３）的晶體結(jié)構(gòu)??化合物３屬于單斜晶系，空間群為Ｃ２／ｃ，其每個不對稱單元中含有兩個占??有率為０．５的Ｃｕ２＋，兩個半個ｂｉｐｙ分子，一個Ｃｄｃｂｐ分＋和兩個水分子（圖２．３ａ），??Ｃｄｃｂｐ配體苯環(huán)上的兩個羧基以單齒方式依次鏈接Ｃｕ（丨Ｉ），在Ｚ軸方向形成一維??鏈狀結(jié)構(gòu)。相鄰的一維鏈狀的距離近似一個ｂｉｐｙ配體長度加上兩個Ｃｕ－Ｎ鍵長，??因此，該鏈狀結(jié)構(gòu)在ｙ軸方向進一步通過ｂｉｐｙ鏈接，在６ｃ面形成二維網(wǎng)格狀??結(jié)構(gòu)（圖２．３ｂ）。值得一提的是，配體嗡環(huán)上的羧基未能與金屬離子進行配位，??只是起到電荷平衡的作用�；衔铮车闹匾I長與鍵角詳見表２．４。??Ｗ?ｌ?，轉(zhuǎn)減??圖２．３（ａ）ＭＯＦ３不對稱單元結(jié)構(gòu)；（ｂ）ＭＯＦ３的二維網(wǎng)格平面結(jié)構(gòu)，原子顏色：Ｃｕ⑴（藍??綠色），Ｃｕ（２）（綠松石色），Ｏ?（紅色），Ｎ?（藍色），Ｃ?（黑色）??Ｆｉｇｕｒｅ?２．３?（ａ）?Ｔｈｅ?ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ?ｕｎｉｔ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｉｎ?３；?（ｂ）?Ｔｈｅ?ｔｗｏ?ｇｒｉｄ?ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｆｏｒ?３．??Ｃｏｌｏｒ?ｃｏｄｅｓ：?Ｃｕ（ｌ）?（ｔｅａｌ）
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本文編號：2839470