肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)(TACE)是肝癌醫(yī)治的重要手段,理想栓塞微球的研制是TACE發(fā)展中的關(guān)鍵一步。目前市面上的栓塞微球價(jià)格昂貴且多為進(jìn)口,其物理化學(xué)性能也不盡完美,仍不能滿足人們的需求。研制出球形好,具有優(yōu)良生物相容性和生物降解性,粒徑大小合適且均一,藥物負(fù)載量可滿足治療所需劑量,具有栓塞、緩釋雙重作用的栓塞微球是目前亟待解決的重點(diǎn)問題。本課題從理想栓塞微球的物理化學(xué)性能角度出發(fā),研制改性絲蛋白肝動(dòng)脈栓塞微球。采用乳化交聯(lián)法,用海藻酸鈉(SA)對(duì)絲素蛋白(SF)進(jìn)行改性,制備改性絲蛋白肝動(dòng)脈栓塞微球,并通過單因素實(shí)驗(yàn)和正交試驗(yàn)篩選出最優(yōu)制備工藝。通過倒置光學(xué)顯微鏡、掃描電鏡、紅外光譜、激光粒度儀等手段對(duì)微球進(jìn)行表征,通過測(cè)試溶脹率、體外降解性、pH敏感性和溫度敏感性對(duì)其進(jìn)行特性考察。根據(jù)國(guó)家生物材料安全性標(biāo)準(zhǔn)對(duì)微球采用L-929細(xì)胞與和HUVEC細(xì)胞評(píng)價(jià)其細(xì)胞相容性,同時(shí)對(duì)其血液相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)。選用新西蘭大白兔作為動(dòng)物模型,對(duì)其耳中動(dòng)脈進(jìn)行栓塞實(shí)驗(yàn),通過宏觀觀察和組織病理學(xué)觀察研究微球在血管中的栓塞效果和降解性。制備鹽酸阿霉素載藥微球,并測(cè)定其載藥量、包封率和體外釋藥曲線。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,經(jīng)過SA對(duì)SF改性后,微球粒徑大小和溶脹程度有了顯著改進(jìn),制備的最優(yōu)材料配比為SA:SF=6:4,SA:Ca~(2+)=8:2,戊二醛用量1ml,SF-CaCl_2溶液pH值為3.5,Span-80占水相百分比為4%。倒置光學(xué)顯微鏡和掃描電鏡照片表明微球表面光滑,成球性好;紅外光譜表明SF和SA以強(qiáng)的氫鍵結(jié)合和靜電相互作用;激光粒度儀測(cè)得微球粒徑均一,平均粒徑為141.839μm;特性考察結(jié)果顯示微球最大溶脹率為474.29%,具有一定pH敏感性和溫度敏感性,有良好可降解性。微球浸提液的細(xì)胞毒性等級(jí)均在2級(jí)以下,具有優(yōu)良的細(xì)胞相容性,同時(shí)血液相容性符合生物材料安全性的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。兔耳動(dòng)脈栓塞實(shí)驗(yàn)表明微球能有效阻斷動(dòng)脈血管血流,可引起動(dòng)脈壁血管內(nèi)皮細(xì)胞增生,兔耳動(dòng)脈遠(yuǎn)心端周圍組織壞死,且注射21天后微球還未降解完成。鹽酸阿霉素載藥微球的載藥量和包封率分別為(54.25±2.56)%和(10.64±0.83)%,微球在30h內(nèi)快速釋藥,釋藥率為71%,而后緩慢釋藥達(dá)到平衡,其藥物釋放符合擴(kuò)散規(guī)律,且在微球完成降解前藥物可以完成釋放,有很好的藥物緩釋效果。綜上所述,本栓塞微球成球性好,粒徑均一,粒徑大小和溶脹程度均可達(dá)到栓塞治療所需要求,具有一定pH敏感性、溫度敏感性和良好的降解性,在兔耳中動(dòng)脈有明顯栓塞效果,載藥后微球的載藥量和包封率較高且有一定藥物緩釋作用。本課題為新型栓塞微球的制備提供了一種新思路,在應(yīng)用于TACE術(shù)中具有廣闊前景。
【學(xué)位單位】：重慶理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R318.08
【部分圖文】：

圖 2.1 微球的形貌圖，（A）光學(xué)顯微鏡下 SF 微球，放大倍數(shù)×10（B）光學(xué)顯微鏡下 SA 微球，放大倍數(shù)×10Fig 2.1 Microscopy of microspheres, (A) SF microspheres under optical microscope, ×10, (B) SAmicrospheres under optical microscope, ×10如圖 2.1 所示，絲素蛋白微球成球性好，且無(wú)粘著現(xiàn)象，海藻酸鈉微球成球性不好，無(wú)粘著現(xiàn)象；如表 2.2 所示，絲素蛋白微球粒徑偏小，且溶脹倍數(shù)偏小，不適合單獨(dú)用于肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)，而海藻酸鈉微球的粒徑大小和溶脹倍數(shù)適合用于肝動(dòng)脈栓塞微球。所以這兩種微球都不能單獨(dú)作為栓塞微球用于肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)中，可通過海藻酸鈉對(duì)絲素蛋白進(jìn)行改性從而改善其性能，制備出粒徑大小和溶脹倍數(shù)合適，成球形好，無(wú)粘著現(xiàn)象的改性絲蛋白肝動(dòng)脈栓塞微球。2.3.3 單因素考察微球采用乳化交聯(lián)法制備而成，微球制備過程中原料含量及制備條件的改變必會(huì)影響微球粒徑、溶脹倍數(shù)、跨度及成球特性。作為微球的主要成分，SF 和 SA 的

可見微球成球性好，幾乎無(wú)粘著現(xiàn)象，圖3.1B 為微球溶脹后的宏觀形態(tài)，可見微球表面光滑，流動(dòng)性好，無(wú)粘著現(xiàn)象。圖 3.1C~F為干球在電子掃描顯微鏡下的微觀形態(tài)，可見微球成球性好，幾乎無(wú)粘著現(xiàn)象，與光鏡下觀察結(jié)果一致，微球表面可見有細(xì)小凹陷，是由于微球的冷凍干燥過程造成。

第三章 改性絲蛋白肝動(dòng)脈栓塞微球的表征與特性考察的 68.47%，200-300μm 的占總數(shù)的 9.82%，300-550μm 以上的占總數(shù)的 5.14%。平均粒徑為 141.839μm，跨度為 0.972。40-200μm 為適合用作人體肝動(dòng)脈栓塞的栓塞微球的粒徑要求，若小于 40μm 微球有可能通過肝毛細(xì)血管系統(tǒng)進(jìn)入到如脾臟、肺等的非靶向器官，超過 200μm 不能栓塞末梢動(dòng)脈，易造成側(cè)支循環(huán)。由圖可見絕大多數(shù)微球在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，且粒徑大小較為均一，為肝動(dòng)脈栓塞提供了可能。
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本文編號(hào)：2837089