心血管疾病是全球第一大致死原因,其中動(dòng)脈粥樣硬化是最常見(jiàn)的心血管病致病因素之一。支架植入術(shù)具有創(chuàng)傷小、治療效果顯著的優(yōu)勢(shì)而被廣泛運(yùn)用在動(dòng)脈粥樣硬化的治療中。血管支架經(jīng)歷了從裸金屬支架到藥物緩釋支架再到可降解支架的發(fā)展,有效改善短期血栓引起的再狹窄情況,然而支架植入后晚期血栓的形成以及再狹窄等并發(fā)癥仍然存在著巨大挑戰(zhàn)。由于血管支架植入過(guò)程不可避免造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷,引起內(nèi)皮細(xì)胞功能失衡,導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖速度過(guò)快從而引起再狹窄。而支架表面內(nèi)皮化不完全是誘發(fā)晚期血栓的主要原因。目前認(rèn)為提高內(nèi)皮細(xì)胞功能賦予支架表面快速再內(nèi)皮化進(jìn)程能夠有效降低再狹窄與晚期血栓形成。為了實(shí)現(xiàn)支架植入后表面快速內(nèi)皮再生,研究者主要采用了三種表面改性策略。早期是通過(guò)直接在支架表面種植內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)內(nèi)皮化進(jìn)程,然而由于血液流動(dòng)導(dǎo)致細(xì)胞難以維持黏附,因此內(nèi)皮化程度較低;接著通過(guò)在支架表面固定生物功能分子促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移,一定程度上促進(jìn)了內(nèi)皮化進(jìn)程,然而嚴(yán)重依賴支架植入處內(nèi)皮細(xì)胞的遷移過(guò)程;后來(lái)通過(guò)在血管支架表面固定內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲分子實(shí)現(xiàn)支架自發(fā)誘導(dǎo)內(nèi)皮化,由于難以控制內(nèi)皮祖細(xì)胞分化過(guò)程,導(dǎo)致臨床試驗(yàn)效果不理想。在天然血管結(jié)構(gòu)中,內(nèi)皮細(xì)胞附著的內(nèi)皮下層基底膜具有微米級(jí)的溝槽拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),而且表面具有納米尺度的突起,形成血液-血管內(nèi)膜間的多尺度微納復(fù)合結(jié)構(gòu)界面。基于此,研究者在不同血管支架材料表面加工構(gòu)建了不同尺寸微納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)仿生血管內(nèi)皮下層基底膜復(fù)雜的三維拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),以期促進(jìn)支架表面內(nèi)皮化進(jìn)程。然而僅僅通過(guò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)仿生只能部分模擬體內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)微環(huán)境,基底剛度這一重要的血管內(nèi)膜界面力學(xué)因素往往被忽略。體內(nèi)正常血管內(nèi)皮下層基底剛度約30 kPa,金屬血管支架彈性模量達(dá)到GPa數(shù)量級(jí)。已有文獻(xiàn)報(bào)道表明基底剛度能夠調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞重要功能因子分泌過(guò)程,因此為了保證血管支架植入后內(nèi)皮細(xì)胞功能正常發(fā)揮,內(nèi)皮細(xì)胞基底剛度也是支架設(shè)計(jì)過(guò)程中極其重要的因素之一。基于此,本論文提出一個(gè)綜合拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與基底剛度兩個(gè)重要生物界面因素的支架表面改性方法:通過(guò)離子束刻蝕在醫(yī)用鎳鈦合金血管支架材料表面構(gòu)建微米溝槽仿生內(nèi)皮下層條紋趨向的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),通過(guò)光聚合水凝膠技術(shù)在溝槽拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)表面形成水凝膠涂層仿生內(nèi)皮下層基底剛度。本論文研究目的是綜合拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與基底剛度兩個(gè)重要生物界面因素在血管支架表面仿生構(gòu)建血管內(nèi)膜生物界面,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能,同時(shí)能夠抗血小板黏附與激活,以期減少再狹窄與晚期血栓的發(fā)生。論文主要內(nèi)容如下:首先通過(guò)光刻與離子束刻蝕在醫(yī)用鎳鈦合金表面構(gòu)建微米溝槽拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),進(jìn)一步利用光聚合技術(shù)在溝槽拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)表面形成聚乙烯膦酸-N,N′-亞甲基雙丙烯酰胺(P(VPA-co-MBAA))共聚物水凝膠涂層形成復(fù)合仿生界面。通過(guò)掃描電子顯微鏡和原子力顯微鏡表征發(fā)現(xiàn),溝槽拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)呈棱臺(tái)狀,溝槽頂部寬度約為2μm,底部寬度約6μm,高度約800 nm。利用傅里葉變換衰減全反射紅外光譜儀表征共聚物水凝膠化學(xué)結(jié)構(gòu),結(jié)果表明水凝膠涂層構(gòu)建成功。原子力顯微鏡表征結(jié)果表明,構(gòu)建水凝膠涂層后溝槽拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)仍然保留,彈性模量相比光滑鎳鈦合金從GPa數(shù)量級(jí)下降至MPa,一定程度上降低了血管支架表面彈性模量,復(fù)合仿生界面更加接近生理狀態(tài)內(nèi)皮下層基底膜剛度。在此基礎(chǔ)上,通過(guò)表面培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞評(píng)價(jià)復(fù)合仿生界面細(xì)胞增殖能力,CCK-8實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明復(fù)合仿生界面溝槽拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)選擇性抑制平滑肌細(xì)胞增殖,不影響內(nèi)皮細(xì)胞的正常增殖能力,有助于防止再狹窄的發(fā)生。通過(guò)提取復(fù)合仿生界面培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞RNA,探究復(fù)合仿生界面對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞重要功能基因表達(dá)和重要功能因子分泌影響,qPCR實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明復(fù)合仿生界面水凝膠涂層促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能基因PGIS表達(dá)及PGI_2分泌,抑制ET-1基因表達(dá)及ET-1分泌,對(duì)eNOS基因表達(dá)水平和NO分泌水平?jīng)]有顯著影響。細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明復(fù)合仿生界面促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移,而且對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞遷移的促進(jìn)作用強(qiáng)于平滑肌細(xì)胞。綜上,復(fù)合仿生界面相比光滑鎳鈦合金促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能,同時(shí)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移過(guò)程,有助于支架表面快速再內(nèi)皮化。血液相容性評(píng)價(jià)結(jié)果表明復(fù)合仿生界面具有抗血小板黏附與激活能力,有助于防止血栓形成。作為植入性醫(yī)療器械,復(fù)合仿生界面溶血率為0.51%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的5%,具有優(yōu)良的血液相容性。綜上,本研究以醫(yī)用血管支架材料鎳鈦合金為研究對(duì)象,通過(guò)離子束刻蝕構(gòu)建微米溝槽拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),進(jìn)一步利用光聚合技術(shù)構(gòu)建水凝膠涂層形成復(fù)合仿生界面。體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明,與光滑鎳鈦合金相比,復(fù)合仿生界面能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞PGI_2分泌,抑制ET-1分泌,一定程度上改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。同時(shí),復(fù)合仿生界面能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移,有助于支架表面快速再內(nèi)皮化。體外血液相容性實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明,復(fù)合仿生界面能夠有效抗血小板黏附與激活,有助于防止血栓形成。綜合來(lái)看,本研究能夠?yàn)檠苤Ъ艿戎踩胄葬t(yī)療器械表面仿生改性提供新的參考。
【學(xué)位單位】：軍事科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R318.08
【部分圖文】：

圖 1.1 血管結(jié)構(gòu)示意圖[47]1.4.2 拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)仿生改性在天然血管中，內(nèi)皮細(xì)胞層受到基底膜復(fù)雜三維拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與血液流動(dòng)影著拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和血液流動(dòng)方向分布，細(xì)胞形態(tài)呈現(xiàn)長(zhǎng)梭型，長(zhǎng)軸延伸方向與拓和血流方向平行。內(nèi)皮下層基底膜具有微米級(jí)的溝槽拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，而且表面具尺度的突起，形成血液-血管內(nèi)膜間的多尺度微納復(fù)合結(jié)構(gòu)界面[53]。Youdo等人利用原子力顯微鏡觀察大鼠動(dòng)脈血管內(nèi)壁發(fā)現(xiàn)，存在微米溝槽拓?fù)浣Y(jié)納米突起，如圖 1.2 所示[54]�；诖�，研究者在不同血管支架材料表面加工不同尺寸微納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)仿生血管內(nèi)皮下層基底膜復(fù)雜的三維拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，進(jìn)支架表面內(nèi)皮化進(jìn)程。Jingan Li 等人通過(guò)在鈦基底表面刻蝕不同脊溝比微米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，促進(jìn)表面培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮 NO 釋放和前列環(huán)素 PG[55]。Sprague,E.A.等人通過(guò)在316L不銹鋼支架內(nèi)表面刻蝕 15 微米溝槽拓?fù)浒l(fā)現(xiàn)溝槽拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)支架能夠顯著促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移過(guò)程[56]。此外，也有

圖 1.2 原子力顯微鏡下大鼠動(dòng)脈血管內(nèi)壁結(jié)構(gòu)圖[54]1.5 水凝膠1.5.1 水凝膠定義及分類水凝膠是一種具有三維網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)的親水聚合材料。在水溶液中，能夠吸收大量的水分膨脹至自身原體積的 100 多倍，同時(shí)具有維持流體在其三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中的趨勢(shì)。由于具有良好的生物相容性與良好的降解性能[60]，水凝膠被廣泛運(yùn)用于組織工程、載藥系統(tǒng)以及藥物控釋系統(tǒng)[61]等生物醫(yī)藥研究中。在水凝膠網(wǎng)絡(luò)中，親水基團(tuán)與水分子結(jié)合，疏水基團(tuán)發(fā)生溶脹交聯(lián)形成高分子聚合物[62]，因此水凝膠材料彈性良好、快速吸水和高度親水等優(yōu)點(diǎn)受到研究者的廣泛青睞。根據(jù)不同的原料可以將水凝膠分為三類：天然高分子水凝膠、人工合成水凝膠和復(fù)合水凝膠[60]。天然高分子水凝膠是由膠原、明膠、透明質(zhì)酸、海藻酸鹽、殼聚糖、瓊脂糖、纖維蛋白等天然高分子物質(zhì)及其衍生物制備形成的。人工合成水凝膠就是由人工合成的高分子物質(zhì)交聯(lián)形成的水凝膠，包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚乙

軍事科學(xué)院碩士學(xué)位論文培養(yǎng)基中的 NO、ET-1 和 PGI2水平。評(píng)價(jià)復(fù)合仿生界面培養(yǎng)的平滑肌細(xì)胞增殖與遷移能力。（3） 在平行板流動(dòng)小室模擬動(dòng)態(tài)血流剪切力作用條件下，檢測(cè)復(fù)合仿生界面血小板黏附與激活情況。測(cè)定復(fù)合仿生界面溶血率。本文研究技術(shù)路線圖如下。

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本文編號(hào)：2815801